Hoe vinden metastatische progenitorcellen hun eindstation?

In augustus 2014 en daarna in maart 2022 heeft de groep van prof. Pierre Sonveaux van het Institut de recherche expérimentale et clinique de l'UCLouvain twee complementaire artikels gepubliceerd in respectievelijk Cell Reports (1) en Cancers (2). Men wist toen dat metastatische progenitorcellen, die per definitie van een primaire tumor uitzaaien naar andere plaatsen om er metastasen te vormen, geselecteerd worden in het vijandige midden van de primaire tumor, dat te weinig zuurstof (hypoxie) en voedingsstoffen (glucose, vetten, glutamine, ...) bevat en te veel metabole afvalstoffen (koolzuur en melkzuur) als gevolg van een onvoldoende bloedstroom. Kankercellen kunnen er pas aan ontsnappen of er zich aan aanpassen, als ze informatie krijgen over de aard van de micro- omgeving. Tegen die achtergrond denken de vorsers van de UCLouvain dat kankercellen omgevingssensoren bevatten. Bij het zoeken naar zo'n sensor hebben ze eerst vastgesteld dat de mitochondria van metastatische progenitorcellen een abnormale structuur hebben en veel actiever zijn dan normaal. Daarna hebben ze aangetoond dat de mitochondria zich in dat geval gedragen als een sensor die een signaal genereert, het superoxideanion (vrij radicaal). Dat is bestemd voor het cytoskelet van de kankercellen om die ertoe aan te zetten naar een minder vijandige omgeving te trekken. "Het superoxideanion activeert verschillende signalisatiewegen, die uitmonden in een metastatisch fenotype", aldus prof. Pierre Sonveaux, directeur onderzoek van het F.R.S.-FNRS en WELBIO-vorser aan het Wel Research Institute. Op grond van die ontdekking hebben de vorsers van de UCLouvain ook de basis gelegd voor een potentiële behandeling. Bij muizen met een experimentele aanleg tot ontwikkeling van een humane drievoudig negatieve borstkanker met spontane metastasering zijn ze erin geslaagd de vorming van metastasen te voorkomen (3). Ze hebben dat gedaan door dagelijkse toediening van MitoQ, dat het superoxideanon inactiveert. MitoQ is een kandidaat-geneesmiddel, dat weinig toxisch is gebleken in fase 1-studies en dat nu wordt uitgetest bij patiënten met een ziekte van Parkinson, een ziekte van Alzheimer of hepatitis C. Tot haar grote verrassing heeft de groep van Pierre Sonveaux bij muizen vastgesteld dat MitoQ een relaps van humane borstkanker na chirurgie voorkomt. In een complementaire studie over metastasen bij pancreaskanker, die op 7 oktober 2022 is gepubliceerd in het tijdschrift Cancers (4) heeft de groep soortgelijke resultaten behaald als in de vorige studies: het superoxideanion speelt mee bij activering van het metastaseringsproces en MitoQ kan de vorming van metastasen blokkeren. Op 8 september heeft Cancers de resultaten gepubliceerd van een andere studie van dezelfde groep met als eerste auteur Marine Blackman (5). Met die studies was de cirkel als het ware rond. Prof. Sonveaux en zijn groep hebben eerst het begin van metastasering onderzocht en analyseren nu het verdere verloop ervan. Ze wilden vooral nagaan hoe metastatische progenitorcellen bij voorkeur bepaalde organen koloniseren boven andere en hoe ze er metastasen vormen. Waarom bijvoorbeeld geeft borstkanker metastasen in de hersenen, de longen, de lever en het bot, maar nooit in de oorlel of de vingers? Pierre Sonveaux herinnert eraan dat er bij patiënten met een gevorderde gemetastaseerde kanker elke dag ongeveer een miljoen kankercellen per gram tumor in de bloedbaan geraken. Dat zijn dan circulerende tumorcellen. Hun trektocht vanuit de primaire tumor is bezaaid met hindernissen. Slechts een kleine minderheid (0,01%), de metastatische progenitorcellen, bereikt hun bestemming dankzij speciale eigenschappen, waardoor ze een afgelegen orgaan kunnen koloniseren. We weten overigens al lang (zie hoger) dat een kanker niet willekeurig metastaseert. Naargelang van het type hebben metastatische progenitorcellen een voorliefde voor bepaalde organen. Op grond van de 'zaad en grond'- theorie, die de Britse chirurg Stephen Paget in 1889 in The Lancet heeft beschreven, kunnen er zich maar metastasen vormen als de middelen die een gegeven orgaan kan geven, (de grond) voldoen aan de behoeften van een gegeven metastatische progenitorcel (het zaad). Als metastatische progenitorcellen in de primaire tumor te kampen krijgen met een tekort aan glucose en vetten, zouden ze zich bij voorkeur in de hersenen nestelen, en als ze in de primaire tumor te weinig zuurstof krijgen, zouden ze zich bij voorkeur inplanten in de longen. De vraag rijst dan: "Wat bepaalt het tropisme voor de organen? Hoe weten metastatische progenitorcellen die in de bloedbaan zitten, dat ze zijn aangekomen op een plaats die hun behoeften zal dekken?" Volgens de vorsers van de UCLouvain zou er een tweede klasse van sensoren bestaan, die de cellen informeren dat ze door een orgaan trekken dat zich leent voor hun overleving en ontwikkeling. Er zouden dus omgevingssensoren zijn die maken dat de cellen de primaire tumor verlaten, en andere, die ervoor zorgen dat de metastatische progenitorcellen die hun bestemming bereiken, daar halt houden. Pierre Sonveaux en zijn groep hebben hun hypothese getoetst in een model van humane drievoudig negatieve borstkanker, de cellijn MDA-MB-231, die metastatische kankers kan veroorzaken bij immunodeficiënte muizen. Ze hebben hun onderzoek vooral gericht op hersenmetastasen. "Na injectie van kankercellen ontwikkelden de muizen zoals verwacht metastasen in tal van organen. Daarna werden cellen van hersenmetastasen afgenomen en geïnjecteerd bij een tweede muis. Ook die muis heeft zowat overal in het lichaam metastasen ontwikkeld, maar toch vooral in de hersenen. Dat werd dan overgedaan bij een derde muis en vervolgens bij een vierde enz. tot op het ogenblik dat de primaire kanker enkel nog hersenmetastasen veroorzaakte. De proef werd twee keer in parallel gedaan." Bij vergelijking van de eerste cellen, die metastasen hebben gevormd in het hele lijf van de muis, en de cellen die de vrucht waren van een natuurlijke selectie en zich nog enkel in de hersenen nestelden, werd maar één metabool verschil gevonden tussen de eerste en de tweede: enkel die laatste cellen brachten het eiwit Cox7b tot expressie. In-vitrotests hebben bevestigd dat de hersenen van de mens of van muizen selectief de cellen herkennen die Cox7b tot expressie brengen. Beter nog, als het Cox7b-gen in geselecteerde cellen die metastaseren naar de hersenen, werd uitgeschakeld, daalde de incidentie van hersenmetastasen met meer dan 90% bij de muizen en bleven de andere organen gespaard. "Als de metastatische progenitorcellen geen Cox7b hebben, beschikken ze niet meer over de sensor van de hersenen en slagen ze er niet meer in de bloedbaan te verlaten. Het immuunsysteem vernietigt ze dan", zegt Pierre Sonveaux. Omgekeerd, na toediening van Cox7b aan kankercellen die weinig naar de hersenen metastaseerden, trokken die in groten getale naar de hersenen en naar nergens anders. Dat bewees dus het oorzakelijke verband tussen Cox7b en het tropisme voor de hersenen. Cox7b zit in de mitochondria, meer bepaald in de ademhalingsketen, een rist eiwitcomplexen in het interne membraan van het mitochondrion. Met andere woorden, de 'vertreksensor', het superoxideanion, en de 'bestemmingssensor', Cox7b, bevinden zich beide in de ademhalingsketen, waar de kankercellen zuurstof verbruiken. Het superoxideanion kan teniet worden gedaan door MitoQ. Wat Cox7b betreft, zouden we eenzelfde technologie kunnen gebruiken als degene die wordt gebruikt bij gentherapie om de expressie van bepaalde eiwitten in bepaalde organen te verhinderen. Dat is echter een moeilijke techniek. Op grond van die ontdekking stellen de vorsers van de UCLouvain echter dat er meerdere hersensensoren zouden bestaan naargelang van de primaire tumor (met mogelijke overlappingen) en dat er meerdere families van sensoren zouden bestaan, die ervoor zorgen dat metastatische progenitorcellen halt houden in een bepaald orgaan. "Er zouden verschillende eiwitten kunnen zijn die gelijken op Cox7b en die elk een tropisme voor een bepaald eindorgaan zouden verwekken", commentarieert prof. Sonveaux. "We verwachten dat meerdere van die eiwitten zich in de mitochondria bevinden." Theoretisch kan de selectiestrategie die de groep van de UCLouvain heeft gebruikt om Cox7b te detecteren, worden toegepast op eender welk type metastatische progenitorcellen, progenitorcellen die ontstaan uit een of andere kanker (andere borstkanker dan drievoudig negatieve borstkanker, pancreaskanker, prostaatkanker, longkanker,...), en progenitorcellen die op reis zijn naar hun eindbestemming in de hersenen, de longen, de lever, de beenderen,... Dat zou ons op het spoor kunnen zetten van eiwitten die de predilectie van metastatische progenitorcellen voor een gegeven eindbestemming controleren afhankelijk van de aard van de primaire tumor waaruit ze vertrekken. Het is niet uitgesloten dat verschillende kankers één of meerdere sensoren gemeen hebben. Anderzijds hopen we dat die metabole sensoren in tegenstelling tot Cox7b een enzymatische activiteit hebben en dus therapeutische targets zouden kunnen worden. De vorsers van de UCLouvain zetten hun onderzoeken voort. Ze hebben daarvoor sponsoring gekregen van het 'programme d'excellence de la Région wallonne (WELBIO)' in het WEL Research Institute (6). Ze zoeken naar andere eiwitten die ervoor zorgen dat borstkanker-, pancreaskanker-, prostaatkanker- en melanoomcellen bij voorkeur naar de hersenen metastaseren. Ze voeren ook een studie uit bij pancreaskanker, waarbij de vorsers hun aandacht richten op secundaire inplanting in de lever. Om de vorming van metastasen te voorkomen, zouden we dus kunnen proberen 'de radars te verstoren' en de sensoren te blokkeren met geneesmiddelen. Die zullen eerst moeten worden uitgetest in muizenmodellen en zouden dan na enkele jaren ook bij de mens kunnen worden uitgeprobeerd. Strategieën die het superoxideanion remmen, en strategieën die bestemmingssensoren uitschakelen, zijn complementair. Metastatische progenitorcellen die zouden ontsnappen aan de werking van MitoQ en erin zouden slagen de primaire tumor te verlaten, zouden dan op de dool slaan en in de bloedbaan sterven als een bestemmingssensor wordt uitgeschakeld. Zo'n preventieve strategie zou moeten uitgaan van de vele epidemiologische gegevens die leren welk type kanker bij voorkeur metastaseert naar welk orgaan, en van het resultaat van analyse van de circulerende tumorcellen bij een gegeven patiënt om één of meer sensoren op te sporen. Door bloedafnames of afname van cellen van de primaire tumor zouden we misschien kunnen nagaan welke sensor tot expressie wordt gebracht, en daar dan specifiek op ingrijpen. Een tumor kan uiteraard naar meerdere organen uitzaaien. Maar in dat geval betreft het gewoonlijk een sequentiële migratie. Misschien zouden we dan een sequentiële behandeling kunnen toepassen naargelang van de successieve sensoren die worden gedetecteerd. "We zullen in elk geval een intelligente strategie moeten uitdokteren, vooral om bijwerkingen van verschillende cocktails van geneesmiddelen te vermijden. Maar daar zijn we nog lang niet aan toe en die toekomst is bovendien zeer onzeker", onderstreept Pierre Sonveaux.