...

Enkele maanden geleden werden al de positieve resultaten van de primaire analyse van de Keynote-177-studie gerapporteerd, een fase 3-studie waarin pembrolizumab vergeleken werd met chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van MSI-H metastatisch coloncarcinoom (mCRC).Deze resultaten toonden een statistisch betekenisvolle verbetering in totale overleving (OS) en objectieve respons (OR) voor de pembrolizumabgroep in vergelijking met de chemotherapiegroep, terwijl behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE) minder frequent voorkwamen in de pembrolizumabgroep. De onderzoekers stelden nu complementaire data voor over gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (HRQoL), wat een vooraf gespecifieerd exploratief eindpunt was van de studie (1). Hierbij werd gekeken naar de gemiddelde verandering tussen de aanvang en week 18 van de behandeling in de scores van drie verschillende vragenlijsten (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 en EQ-5D-3L), uitgedrukt als least-squares mean/LSM. Data van 141 patiënten behandeld met pembrolizumab en 131 patiënten behandeld met chemotherapie waren beschikbaar voor deze analyse. Beide behandelingen werden vergeleken wat betreft het verschil in LSM-verandering. Een statistisch significante verandering werd gezien ten gunste van pembrolizumab, met een verschil voor QOL van 9 (p=0,0002) in de QLQ-C30 en 7,4 (p=0,0016) voor de EQ-5D-VAS-score. Deelnemers behandeld met pembrolizumab vertoonden een verhoging in levenskwaliteit voor de meeste scores met betrekking tot functionele status en symptomen, terwijl deze behandeld met chemotherapie een verlaging in levenskwaliteit vertoonden. Ook de tijd-tot-verslechtering (TTD) was langer in de pembrolizumabgroep versus (vs.) de chemotherapiegroep voor QoL (HR: 0,61, p=0,00195), lichamelijk functioneren (HR: 0,50, p=0,0016), sociaal functioneren (HR:0,53, p=0,0050) en vermoeidheid (HR 0,48, p≤ 0,0001). De auteurs besloten dat monotherapie met pembrolizumab leidt tot een klinisch betekenisvolle verbetering in QoL in vergelijking met chemotherapie. PRODIGE 13 is een prospectieve fase 3- studie die verschillende protocollen voor opvolging van gereseceerd stadium II of III coloncarcinoom, zonder residuele ziekte na chirurgie, vergeleek bij een totaal van 1.995 patiënten (centra in België en Frankrijk). Meer specifiek werd via dubbele randomisatie de impact van opvolging van CEA-waarden en een intensieve radiologische monitoring via CT-scan vs. een standaardopvolging (abdominale ultrasound elke drie maanden en thoraxradiologie elke zes maanden) geëvalueerd. Tussen de verschillende opvolgingsmethoden deden zich geen verschillen voor wat betreft vijfjaarsoverleving, wat het primaire eindpunt van deze studie was (2). Preliminaire resultaten konden ook geen verschil tonen in terugkeervrije overleving (RFS). Wel werd er vaker secundaire chirurgische behandeling met curatieve intentie gezien in de groepen die opgevolgd werden via CEA en/of CT-scan: 59,5%, 50,7% en 66,3% in respectievelijk de CT-scan + CEA, CT-scan of CEA-groep in vergelijking met 40,9% in de standaardgroep. De conclusie van de auteurs is dat surveillance via bepaling van CEA-waarden geen toegevoegde waarde heeft wat betreft de algemene overleving en dat CT-scans enkel nodig zijn wanneer terugkeer van de ziekte vermoed wordt. In een open-label gerandomiseerde fase 3-studie, uitgevoerd in China, werd de werkzaamheid en veiligheid van chemotherapie met FOLFOX via hepatische arteriële infusie (HAIC) vergeleken met TACE bij patiënten met primair niet-reseceerbaar HCC (stadium BCLB A of B) (3). In totaal werden 315 patiënten 1:1 gerandomiseerd om HAIC of TACE te krijgen. Het primaire eindpunt was OS, de secundaire eindpunten waren ORR, PFS en veiligheid. De mediane OS was significant verhoogd in de HAIC-arm (23,10 vs. 16,07 maanden, HR 0,58, p<0,001). De mediane PFS bedroeg 9,63 vs. 5,4 maanden (p < 0,001). Ook de ORR was significant hoger (45,9% vs. 17,9% volgens RECIST, p < 0,001; 48,4% vs. 32,7% volgens mRECIST, p = 0,004). Subsequente chirurgische resectie werd uitgevoerd in 23,8% van de patiënten in de HAIC-arm vs. 11,5% van de patiënten in de TACE-arm (p=0,004). Ernstige TRAE traden vaker op in de TACE-arm dan in de HAIC-groep (30% vs. 19%; p=0,03). De auteurs besluiten dat HAIC met FOLFOX de OS op significante wijze verlengd in vergelijking met TACE. Nieuw, maar in lijn met bevindingen van eerdere studies over immuuntherapie bij pancreaskanker, waren de resultaten van de Canadian Cancer Trials Group PA. 7 fase 2- studie (4). Hierin werd onderzocht of gecombineerde inhibitie van PD-L1 en CTLA-4 de werkzaamheid van gemcitabine/Nab-paclitaxel voor de behandeling van metastatisch pancreas ductaal adenocarcinoma kan verbeteren. In totaal werden 180 patiënten 2:1 gerandomiseerd om gemcitabine/Nab-paclitaxel of gemcitabine/Nab-paclitaxel plus durvalumab + tremelimumab te krijgen. Het primaire eindpunt was OS, met als doelstelling een HR van 0,65 met een mediane OS van 8,5 vs. 13,1 maanden. Onder de secundaire eindpunten bevonden zich PFS, ORR, en veiligheid. Er werd geen verschil gezien in OS (mediane OS 8,8 vs. 9,8 maanden in de combinatiegroep; HR 0,94, p=0,72). Ook voor PFS en ORR werd geen statistisch significant verschil gezien. Enkel voor het ziektecontrolepercentage (DCR) werd een trend in het voordeel van de combinatiegroep gezien (70,6% vs. 57,4%, p=0,096). Er werd geen significant verschil gezien in bijwerkingen ≥ graad 3. Bijkomende analyses zijn lopend om na te gaan of bepaalde biomerkers een invloed hebben op de immuungevoeligheid van de tumoren. Tijdens het presidentiële symposium van 21 september werden de data voorgesteld van drie verschillende studies, die volgens de auteurs mogelijk praktijkveranderingen met zich zullen meebrengen voor de eerstelijnsbehandeling van maagkanker en oesofageale kanker. Het gaat om drie studies waarbij checkpointinhibitoren worden toegevoegd aan chemotherapie (gebaseerd op oxaliplatine/cisplatine en fluoropyrimidine). In deze internationale fase 3-studie werden 1.581 patiënten met onbehandelde, niet- reseceerbare of metastatische HER2-negatieve kanker van de maag, gastro-oesofageale junctie of slokdarm gerandomiseerd om in eerste lijn nivolumab plus chemotherapie (nivo/chemo), nivolumab plus ipilimumab (nivo/ipi) of chemotherapie (chemo) te krijgen. De primaire eindpunten waren OS en PFS in de populatie met tumoren die PD-L1-expressie vertoonden met combined positivity score (CPS) ≥ 5. Data van de interimanalyse voor OS en de finale analyse voor PFS werden gepresenteerd voor de nivo/chemo-arm en de chemogroep (5). De arm die nivo/ipi kreeg, is momenteel nog geblindeerd. De interimanalyse voor OS, na een minimale opvolging van 12 maanden, toonde een significante verbetering voor de nivo/chemo-arm, met een mediane overleving van 14,4 vs. 11,1 maanden (HR 0,71). De mediane PFS bedroeg 7,7 vs. 6,0 maanden (HR 0,68), en de ORR bedroeg 60% vs. 45%. De statistisch significant betere resultaten voor de nivo/chemo-arm werden eveneens gezien bij patiënten met tumoren met PD-L1-expressie CPS ≥ 1 en in de totale populatie. Graad 3-4 TRAE waren hoger, maar er waren geen verschillen in studiebeëindiging te wijten aan TRAE. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gezien in de studie. Tijdens de discussie werd opgemerkt dat de studiepopulatie relatief verrijkt was met patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5, en dus mogelijk niet helemaal representatief is voor de algemene populatie. Bijkomende analyses zijn gepland om te kijken naar de resultaten in verschillende subpopulaties, in het bijzonder naar verschillende CPS cut-offwaarden. In deze fase 2-/fase 3-studie werden 724 Aziatische patiënten 1:1 gerandomiseerd om nivolumab plus chemotherapie (nivo/chemo) of placebo plus chemotherapie (chemo) in de eerste lijn te krijgen (6). De patiënten hadden een geavanceerde of terugkerende kanker van de maag of gastro-oesofageale junctie. Het coprimaire eindpunt was PFS en OS; vooraf was er gespecifieerd dat de primaire doelstelling gehaald zou zijn wanneer voor ten minste van één van de eindpunten de nulhypothese verworpen zou zijn. PFS, na een mediane opvolging van 11,6 maanden, was significant verbeterd in de nivo-/chemogroep in vergelijking met de chemogroep (mediane PFS 10,45 vs. 8,34 maanden; HR 0,68, p=0,0007). Voor OS, met een mediane opvolging van 26,6 maanden, werd geen significant verschil gezien tussen de twee groepen (17,45 vs. 17,15 maanden; HR 0,90; p=0,275). Wat de secundaire eindpunten betrof, was de ORR significant hoger in de nivo/chemogroep dan in de chemogroep (57,5% vs. 47,8%, p = 0,0088). De incidentie van graad 3 tot 5 TRAE was 57,9% in de nivo-/chemogroep vs. 49,2% in de chemogroep. Tijdens de discussie werd de mogelijkheid geopperd dat er geen verschil in OS werd gezien omdat de analyse niet in functie van PD-L1 CPS-score werd uitgevoerd en/of dat de meerderheid van de deelnemers subsequente behandeling kregen. Bijkomende analyses zijn gepland om de OS in functie van CPS PD-L1-expressie en tweedelijnsbehandeling te evalueren. Keynote-590 is een gerandomiseerde, internationale fase 3-studie die eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab plus chemotherapie (pembro/chemo) vs. chemotherapie (chemo) onderzoekt bij 749 patiënten met lokaal geavanceerde/niet-reseceerbaar of metastatisch adenocarcinoom, oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (ESCC) of Siewert type 1-adenocarcinoom van de gastro-oesofageale junctie. Het merendeel van de studiedeelnemers had ESCC (73%). Het primaire eindpunt was OS in patiënten met ESCC met een PD-L1 CPS ≥ 10, en OS en PFS in ESCC, PD-L1 CPS ≥ 10 en in alle patiënten. De interimanalyse voor OS en PFS na een mediane opvolging van 10,8 maanden werd gepresenteerd (7). De mediane OS was superieur voor de pembro-/chemogroep bij patiënten met ESCC PD ≥ 10 (3,9 vs. 8,8 maanden; HR 0,57; P < 0,0001), ESCC (12,6 vs. 9,8 maanden; HR 0,72; P = 0,0006), CPS ≥10 (13,5 vs. 9,4 maanden; HR 0,62; P < 0,0001), en alle patiënten (12,4 vs. 9,8 maanden; HR, 0,73; P < 0,0001). Ook de PFS was superieur voor de pembro-/chemogroep. Graad 3-5 TRAE bedroegen 72% vs. 68%; studiebeëindiging omwille van TRAE was 19% vs. 12%. Een experimentele analyse van de kleine subgroep van patiënten met adenocarcinoma (27%) toonde eveneens een voordeel voor de pembro-/chemogroep voor mediane OS (11,6 vs. 9,9 maanden; HR 0,63) en PFS (6,3 maanden vs. 5,7 maanden; HR=0,63). 1. André T et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S409-S461: Abstr 396O 2. Lepage C et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S409-S461: Abstr 3980 3. Shi M et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S29-S44: Abtsr 981O 4. Renouf DJ et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abst. LBA65 5. Moehler M et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr. LBA6 6. Boku N et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr LBA7 7. Kato K et al. Ann Oncol 2020 31 (suppl 4): S1142-S1215: Abstr. LBA8