Highlights bij hoofd- en halstumoren

De GORTEC 2015-01 'Pembro-Rad' gerandomiseerde fase 2-studie onderzocht als eerste pembrolizumab concomitant met radiotherapie (RT) bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals (LA-HNSCC) (1). 133 patiënten, ongeschikt voor hoge dosis cisplatine en voordien onbehandeld, werden gerandomiseerd (1:1) naar drie cycli cetuximab (oplaaddosis 400 mg/m2; wekelijks 250 mg/m2) + IMRT (69,69 Gy/33 Fr), en pembro (200 mg Q3W) + IMRT (69,69 Gy/33 Fr). De mediane follow-up bedroeg 25,6 maanden. Ondanks de veelbelovende resultaten van pembro bij recurrent en gemetastaseerd (R/M) HNSCC werd voor deze studiepopulatie geen voordeel gevonden om pembro toe te voegen aan RT versus standaardbehandeling. Het primaire eindpunt was locoregionale controle (LCR) op 15 maanden na RT en bedroeg 59% en 60% voor respectievelijk de cetuximab- en pembrogroep (OR 1,05 p=0,91). Ook was er tussen de twee armen geen verschil in de totale 2-jaarsoverleving (OS) en in de progressievrije overleving (PFS). Het veiligheidsprofiel was echter iets slechter voor de cetuximabgroep, met name voor bijwerkingen van graad ≥ 3 (vnl. huidtoxiciteit). De vraag rees of drie cycli van concomitant pembro plus RT voldoende was en of patiëntenselectie op basis van PDL-1 expressie nodig is. De JAVELIN Head & Neck 100-studie is de eerste gerandomiseerde, fase 3-studie die een immuuncheckpointinhibitor testte in combinatie met chemoradiatie (CRT) (2). In totaal werden 697 hoogrisicopatiënten met LA-HNSCC gerandomiseerd (1:1) naar enerzijds standaardbehandeling van cisplatine (100 mg/m2) + IMRT (70 Gy/35 Fr/7 w) en anderzijds avelumab (10 mg/kg Q2W) + cisplatine (100 mg/m2 Q3W) + IMRT (70 Gy/35Fr/7 w). De avelumabgroep verkreeg een week voordien een oplaaddosis avelumab, net als een onderhoudsdosis (10 mg/kg IV Q2W) tot een jaar. Het onderzoek werd bij de intermediaire analyse gestopt omdat avelumab + CRT de PFS, het primair eindpunt, niet significant kon verbeteren tegenover placebo + CRT. Ook het veiligheidsprofiel was niet gunstiger. Tevens werd een driejaarsupdate gegeven over de fase 2-studie met Debio 1143 (xevinapant), een 'inhibitor of apoptosis proteine' (IAP)-antagonist (3). De onderzoekers randomiseerden 96 hoogrisicopatiënten (zware rokers, >80% stadium III, > 80% van OPV was HPV-) met niet-reseceerbare LA-HNSCC (1:1) naar standaard hoge dosis cisplatine CRT + placebo en CRT + Debio 1143 (200 mg/d Q3W). De resultaten van de tweejaarsopvolging, gepresenteerd op ESMO 2019, vertoonden een significante verbetering (21%) van de LRC op 18 maanden en een statistisch significante en klinische verbetering van de PFS (op 24m) wanneer behandeld met xevinapant (4). Het veiligheidsprofiel was tevens zeer goed. Een opvolging van drie jaar bevestigde de superioriteit van Debio 1143 + CRT versus CRT + placebo. LRC op 36 maanden bedroeg 78% en 56% voor respectievelijk de Debio- en de controlegroep (HR: 0,47; p=0,095). Het risico op ziekteprogressie verlaagde met 66% door xevinapant (HR: 0,34 [95% CI: 0,17-0,68; p=0,0023) en PFS op 36 maanden bedroeg 72% en 36% voor resp. de Debio- en placebogroep. De 3-jaars OS was statistisch significant en klinisch verbeterd (66% vs. 51% ten gunste van xevinapant), met een 51% reductie van het sterfterisico (HR: 0,49; 95% CI: 0,26-0;92; p=0,0261), en zonder verhoogde ernstige toxiciteit. Hoofdonderzoeker prof. Jean Bourhis (Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Zwitserland) bemerkte dat dit wellicht de eerste keer in 30 jaar tijd is dat een dergelijk overlevingsvoordeel werd gezien bij dit type kanker, versus cisplatine-RT. De bevestigende fase 3-studie Trilynx is momenteel aan de gang. Neoadjuvante immunotherapie (IO) gaf een erg goede respons in de kleinschalige fase 1b/2a-studie IMCISION (5). De researchers includeerden 32 HNSCC-patiënten (T2-4, N0-3, M0; 31 HPV-) die curatieve of salvagechirurgie plus postoperatieve RT ondergingen. Zes patiënten kregen nivolumab (240 mg in week 1 en 3) en 26 kregen nivolumab (zelfde dosis) + ipilimumab (1 mg/kg) in week 1 met nivolumab in week 3, waarbij chirurgie in week 5 werd uitgevoerd. Uiteindelijk konden 29 patiënten chirurgie ondergaan. Het fase 1-gedeelte van de studie omvatte zes patiënten voor elke behandelingsoptie, terwijl enkel de combinatie nivo+ipi werd gebruikt voor het fase 2-gedeelte. Beeldvorming werd uitgevoerd en tumorbiopsies werden afgenomen op baseline en in week 4 voor bepaling van tumorrespons en correlerende biomarkers. In fase 1 gingen de onderzoekers het veiligheidsprofiel en de haalbaarheid (geen immuungerelateerde vertragingen op chirurgie (> 1w)) na. 38% had immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3-4, maar deze waren volgens hoofdonderzoekster dr. Lotje Zuur (Nederlands Kanker Instituut) goed onder controle te houden. Chirurgische ingrepen waren nooit vertraagd door immuungerelateerde nevenwerkingen. Voor het fase 2-gedeelte werd de pathologische respons (pR) nagegaan. 31% had een (bijna)-complete pR (pR ≥ 90%) in de primaire tumorsite, en 31% had een pR tussen 20-89%. Op 14 maanden follow-up was de recidiefvrije overleving (RFS) 100% bij patiënten met een (bijna)-pCR en was dit significant beter dan bij patiënten met een pR<90% (p<0,05). Het procentueel verschil in totale laesie glycolyse (TLG) op FDG-PET kon patiënten met een bijna-pCR identificeren. Daarnaast werden zowel patiënten gezien die een bijna-pCR hadden op de primaire tumorsite en een partiële/geen respons in de gemetastaseerde lymfeknopen, als omgekeerd. Zuur bemerkte dat het nog onbekend is of het om ware immuunrespons gaat of om een vertraagde respons op de IO. De combined positive score (CPS) bleek geen voorspellende waarde voor therapierespons te hebben. Een verhoging van CD8+ en CD3+ cellen werd wel gevonden bij patiënten met een grote pR (MPR), hoewel dit niet gecorrigeerd was voor multiple testing. De tumor mutational burden (TMB) was ook niet predictief voor therapierespons. Een stijging in baseline AID/APOBEC-mutationeel signatuur (COSMIC signatuur 2) was echter sterk gecorreleerd met een MPR vroeg in de neoadjuvante behandeling met nivolumab (met of zonder ipi). COSMIC signatuur 2 was in deze studie eveneens gecorreleerd met TMB. Tenslotte was baseline hypoxische gen- expressie ook niet predictief. Wel was een daling in hypoxische genexpressie en een stijging in endotheelcel-genexpressie na ICB gecorreleerd met MPR's. Zuur concludeerde dan ook dat het op baseline verhoogde AID/APOBEC-geassocieerde tumormutationeel profiel, de FDG-PET δTLG en de verlaagde hypoxische genexpressie gevalideerd zullen moeten worden om hun potentiële waarde als biomerker voor een MPR vroeg in de behandeling met nivolumab bij gevorderde HNSCC te kunnen beoordelen. Referenties: 1. Tao Y, et al. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325 2. Cohen EE, et al. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): S599-S628. 10.1016/annonc/annonc277 3. Bourhis J, et al. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325 4. Sun X-S, et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1173-1187 5. Zuur L, et al. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325