Het boeiend en evoluerend landschap van de hematologie

Dit rearrangement staat bekend als het Philadelphiachromosoom (Phi). Het moleculaire gevolg van deze translocatie is de generatie van een BCR:ABL1-fusie- oncogen, dat vertaald wordt in een BCR:ABL1- oncoproteïne dat, actief als een tyrosinekinase, de aandrijver wordt van deze aandoening. Dit fusieproteïne wordt ook teruggevonden bij 25% van B-ALL bij volwassenen en tot 5% bij kinderen met B-ALL. De tyrosinekinase-inhibitoren (TKi) binden dit oncoproteïne en vormen aldus sinds vele jaren de basis van de perfect doelgerichte orale behandeling. CML is zowel het eerste als een van de beste voorbeelden van een maligniteit die gericht aangepakt kan worden met een orale moleculaire therapie! ? Overcoming Resistance to Kinase Inhibitors: The Paradigm of CML (1) Het eerste selectieve TKi dat goedgekeurd werd voor klinisch gebruik was de ABL1-inhibitor imatinib mesylate, reeds in 2001! De lijst van kankercel proteïnekinase-inhibitoren (Pki) groeit verder met actueel reeds 71 molecules onder FDA-goedkeuring. De belangrijkste hinderpaal voor succes, die telkens moet bestreden worden, is het opduiken van geneesmiddelresistentie. De maligne celpopulaties zijn klonaal erg heterogeen en ze volgen een darwiniaanse evolutie onder gerichte behandeling, met het opduiken van resistente klonen die snel dominant kunnen worden. De ervaring met CML vormt een paradigmatisch voorbeeld hoe die Pki-resistentie zich ontwikkelt, maar toch ook omzeild kan worden. De resistentie tegen doelgerichte behandeling kan primair (onvoldoende respons) zijn, of verworven (verlies van respons). TKi-resistentie ontstaat door ofwel BCR:ABL1-afhankelijke mechanismen ('on target') ofwel door andere, onafhankelijke mechanismen. De eerste ontstaan door directe modificaties van het therapeutisch doel, met kwalitatieve of kwantitatieve wijzigingen: puntmutaties in het kinasedomein (KD) of BCR:ABL1-overexpressie. De wijziging van threonine naar isoleucine in positie 315 (T315I) werd eerst ontdekt en bleef lange tijd de meest problematische. Mutaties op een ingangspoort residu zijn het leitmotiv van resistentie tegen doelgerichte antikankertherapie. Door de conformationele veranderingen daalt de bindingsaffiniteit van de PKi, in weliswaar verschillende mate volgens type mutatie en betrokken molecule. Sommige mutaties verstoren eerder (of soms ook) de dissociatiekinetiek in plaats van de bindingsaffiniteit. Bij CML-patiënten onder zware langdurige behandeling duiken de KD-mutaties op bij 70% van de resistente gevallen, maar bij minder dan 30% tijdens de eerstelijnsfase. Overexpressie met amplificatie van oncogenen wordt vaak aangetoond in de pathogenese van kanker resulterend in resistentie tegen behandelingen. Opnieuw is CML een goed bestudeerd model. BCR:ABL1-overexpressie overwelmt de imatinibinhibitie en/of bevordert progressie naar blastencrisis wegens grotere genetische instabiliteit en daling van de ziekteafhankelijkheid van dat ene oncogen. Dit resulteert in een lagere (therapeutisch uit te buiten) graad van 'oncogen addictie'! Geobserveerd werd dat de verhouding tussen deze KD-mutaties of de genamplificaties bij resistente CML-patiënten ongeveer één op drie bedraagt. De BCR:ABL1-onafhankelijke resistentiemechanismen komen echter duidelijk frequenter voor dan de vorige, omdat tot 70% van patiënten met onvoldoende therapeutische respons geen van beide eerst blijken te vertonen. Denk dus toch altijd eerst aan het sterk onderschatte fenomeen van 'non-adherence'-gedrag! De oncogen onafhankelijke mechanismen vallen, weliswaar soms overlappend, onder deze drie categorieën: 'Downstream pathway'-activatie of parallelle padactivatie (bypass fenomeen), farmacokinetische resistentie en stamcel (SC)-resistentie. Onder de diverse intracellulaire 'pathways' zijn er drie sterk betrokken in maligne celgroei: de RAS-, JAK2- en PI3K-paden. Veranderingen in deze paden en in hun stroomopwaartse activatoren beïnvloeden de gevoeligheid voor therapeutische molecules. Bij CML werd de rol vastgelegd van o.a. gewijzigde activatie van componenten van intracellulaire paden via AKT en ERK, gestegen Bcl-2 of Bcl-xL, gedaald Bim of Bad en ook overexpressies van Src-familiekinasen of van Aurora A, allen resulterend in BCR:ABL1-onafhankelijke resistentie. JAK-familieleden zijn sleutelpathogenen tijdens de inductie en evolutie van CML. Vooral JAK2 is een dominante stroomafwaartse signaalmolecule bij CML, ook via PI3K. De combinatie van een JAK-inhibitor met een BCR:ABL1i veroorzaakt apoptose in imatinibresistente CML-cellen in modellen. PI3K-padactivatie verhoogt imatinibresistentie via diverse mechanismen, o.a. modulatie van sleuteleiwitten uit de celcycluscontrole, FOXO's. Src-familiekinase LYN is essentieel voor BCR:ABL1-activiteit en blijkt sterker geëxpresseerd en geactiveerd in imatinib-resistente patiëntenstalen. Tenslotte werd ook het Aurora kinase A en het betrokken pad afwijkend actief bevonden niet enkel bij de leukemische proliferatie en celoverleving, maar ook bij andere maligniteiten. De farmacologische resistentie door gewijzigde influx- en effluxmechanismen van de farmaca tegen hun maligne doelwitcellen wordt eveneens geïmplementeerd in deze resistentieproblematiek. Versnelde drugefflux via afwijkende ABC-transporterfamilieleden zoals MDR1, PgP en BCRP kan aldus een nadelig effect uitoefenen. Een andere membraantransporter, hOCT1, is onder verminderde expressie en/of activatie mee verantwoordelijk door afname van de imatinibopname in de cellen en dit werd reeds gecorreleerd aan een klinisch verlaagde respons. Tenslotte, zoals aangetoond bij vrijwel alle kankers, ontstaan resistenties door oncogenetransformatie op het stamcel (SC) niveau. Deze kanker-SC vormen het residuele en dreigende reservoir voor de heropflakkeringen. LSC-persistentie werd bij CML gedocumenteerd, tot jaren na een succesvolle onderbreking van de TKI-behandelingen, met late relapsen als gevolg. Zoals de normale HSC beschermen deze CML-LSC zich o.a. via drugtransportregulatie, vooral via BCR:ABL1 onafhankelijke mechanismen maar ook via hun celintrinsieke eigenschappen en door micro-omgevingsfactoren. De betrokken intracellulaire signaalpaden en de boeiende celniche-effecten worden hier niet verder aangeraakt. Om al deze diverse resistentiemechanismen te bedwingen zijn gelukkig meerdere strategieën volop in ontwikkeling: sterkere en/of meer selectieve derdegeneratie-TKi's, allosterische TKi's, hun combinatie, synthetische letale combinaties en combinaties van ABL1-inhibitoren met LSC-gerichte molecules. Voorbeelden van elk zijn: radotinib, olverembatinib, flumatinib, vodobatinib (3-gen), asciminib (allosterisch) al dan niet gecombineerd met de oudere TKi, en combinatie van pioglitazone of ruxolitinib met bestaande TKi. Klinische studies lopen voor alle nieuwe hier opgesomde middelen en hun combinaties! Derhalve is goede responsmonitoring via moleculaire testen met vroege identificatie én snelle aanpak van TKi-resistentie essentieel geworden! Dergelijke monitoring heeft al lang zijn waarde bewezen en zij zit geïncorporeerd in alle beschikbare richtlijnen zoals deze van het NCCN en het ELN. Meer recent heeft ook hier de NGS-methodologie zich geïntroduceerd met accurater mutatie-assessment en vroegere identificatie van emergente resistente subklonen. De deur naar efficiënte vroegstrategische behandelingen gaat verder open. CML is dus ook een van de beste paradigmen voor precisiegeneeskunde. ? Olverembatinib (HQP1351), a well tolerated and effective TKi for patients with T315I-mutated CML: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial (2) De BCR:ABL1-mutatie door T315I-substitutie resulteert in resistentie tegen de meeste TKi. Ponatinib is sinds lang het therapeutisch alternatief, maar olverembatinib is een nieuwe orale krachtige TKi met klinische activiteit ook tegen deze resistente mutatie. Het werd bestudeerd in een fase 1-studie, o.a. resulterend in het bepalen van een maximum getolereerde en dan aangeraden dosering voor verder nazicht. Het fase 2-onderzoek betrof 165 risicopatiënten, 127 met CML-CP en 38 met CML-AP. Bij de CP-groep bedroeg de 3-jaars cumulatieve incidentie van Majeur (MCyR), Compleet Cytogenetisch Respons (CCyR) en Majeur Moleculair Respons (MMR-MR 4,0 en MR 4,5) respectievelijk: 79,0; 69,0; 56,0; 44,0 en 39,0%! Bij de AP-groep liggen deze uiteraard allen lager, maar toch: 47,4; 17,4; 44,7; 39,3 en 32,1%. Het hoogste respons kwam voor bij patiënten met de T315I-mutatie, ook volgens statistiek in multivariante analyse! De meest voorkomende therapiegerelateerde bijwerkingen waren hyperpigmentatie, hypertriglyceridemie, proteïnurie en soms ernstige trombopenie. ? Decrypting the role of HSP90 A en B isoforms to overcome resistance (3) Resistentie aan TKi is helaas dus niet uitzonderlijk. In de zoektocht naar nog andere therapeutische mogelijkheden werd het aandeel van HSP90 bekeken. Het Heat Shock Proteine 90 (HSP90) speelt met name een cruciale rol in het stabiliseren van oncoproteïnes en het behoud van de homeostase van kankercellen. Inhibitie van HSP90 lijkt dus een gewettigd onderzoeksgebied om de resistentie aan TKi bij CML te helpen bestrijden. HSP90 komt in het cytosol voor in voornamelijk twee isovormen, A en B. Farmacologisch gerichte inhibitie van beiden kan helpen om de (mogelijke therapeutische) gevolgen in kaart te brengen. Hiertoe werden twee modellen ontwikkeld, met ofwel een transiënte ofwel een stabiele 'knock-out' van HSP90 in BCR:ABL1-cellen en -cellijnen. Door globale transcriptoom- en proteoomprofileringen en 'high throughput drug screening' (HTDS) betrachtte men de gevolgen van een dergelijk uitgelokt HSP90-verlies op te sporen. De bewerkte cellen werden zowel ex vivo als na hun transplantatie in NSG-muizen geanalyseerd. De transplantefficiëntie bleek erg verlaagd vergeleken met deze bij niet-gemanipuleerde leukemische cellen. Tevens vond men dat een mogelijke HSP90-inhibitieresistentie omzeilen haalbaar was, met bepaalde klassen inhibitoren van andere klassen, vooral met CDK7-inhibitoren. De verdere ontwikkeling van HSP90i én van hun combinatie met CDK7-inhibitoren kan dus nuttig worden in de toekomstige zoektocht naar de aanpak bij Phi-pos-TKi resistente CML. ? TKi discontinuation in CML: eligibility criteria and predictors of success (4) Een TKi-behandeling echt onderbreken blijkt zowel veilig als haalbaar bij patiënten met CML in een diepe en stabiele moleculaire respons: TFR (therapievrije behouden respons)! Evenwel berust het succes van deze stap op een gepaste selectie en accurate monitoring. Actueel bieden de klinische en biologische factoren die geassocieerd werden aan TFR nog onvoldoende precisie in risicostratificatie op later herval. Gelukkig werpen een aantal studies (15!) licht op meerdere criteria om een TKi-therapieonderbreking voor TFR te overwegen en het succes ervan te voorspellen. De STIM-studie was de eerste prospectieve studie en zij toonde aan dat na het onderbreken van imatinib bij de 100 geïncludeerde patiënten de RFS stabiel bleef op 38%, tot vijf jaar later! Gevalideerd werd dat een herval het vaakst optrad binnen de zes maanden, een observatie die in de meeste andere onderzoeken bevestigd kon worden. De casusselectie berustte op het gedurende twee jaren herhaald terugvinden van een MR 5.0 (Phi-transcripts gedaald in RT-qPCR met minstens 5 logs). Elke positieve PCR voor BCR:ABL1 gold als relaps. De analoge TWISTER-studie bevestigde dit, met 40% niet meer detecteerbare meetbare ziekte (non-MRD) op lange duur. Andere onderzoekers besloten dat een MR4.0 aangetoond gedurende tenminste 12-24 maanden een geplande therapieonderbreking kon toelaten. Later werd herval eerder omschreven als het verliezen van een majeure moleculaire respons (MMR) (dat onder de 0,1% gedefinieerd wordt), zoals aangetoond in de A-STIM-studie met een TFR van 61% op 36 maanden én met 20% patiënten die weliswaar geen complete MR konden aanhouden maar toch hun MMR niet verloren. Dit werd verder bevestigd in nog latere studies door andere groepen. Het onderbreken van de 2-gen TKi (2G-TKi) werd eveneens uitgebreid wereldwijd onderzocht, bij hoge aantallen CML-patiënten. De gepubliceerde studieresultaten omvatten: EURO-SKI (n=758) (imatinib, nilotinib, dasatinib), STOP-2G-Tki (n=169) (nilotinib, dasatinib), ENEST-freedom (n=190) (nilotinib) met haar nog lopende opvolgende studies en DADI (n=63)(dasatinib) en haar eigen opvolgers. Zo blijkt in de DASFREE-studie (n=84)(dasatinib) dat de TFR na twee jaar 51% bedraagt na eerstelijnsbehandeling en toch ook verrassend 42%, na tweedelijnsonderbreking bij patiënten die intolerant of zelfs resistent bleken op de eerste lijn! De data over het onderbreken van ponatinib of bosutinib zijn nog wat beperkt. Evenwel is het besluit aanvaardbaar dat onafhankelijk van het TKi, de kans op TFR even groot lijkt voor patiënten mits een behouden diep MR (DMR) van langer dan twee jaren. In plaats van een volledige stop kan de dosering verlaagd worden bij patiënten die geen lange TFR bereikten, mits ze een goede respons aanhouden op die lagere dosis, en dus daarbij minder bijwerkingen onderstaan. De-escalatie en stoppen met TKi werd bestudeerd met de DESTINY-studie, met dosishalvering na 12 maanden en later onderbreking, resulterend in een RFS na twee jaar op 72%. Om deze observatie te bevestigen loopt de DANTE-studie waarin de nilotinibdosis van 600 op 300 mg dd valt om dan te stoppen, bij patiënten met een behouden DMR. Verlies van het MMR blijkt in de lagere doseringsfase zeldzaam op te duiken. Reduceren in meerdere stappen is actueel ook onderwerp van lopend onderzoek (HALF-studie).De andere open vraag is naar het succes van een tweede onderbreking na falen van een eerste TFR? Het RE-STIM-protocol resulteerde in een TFR van 35% bij patiënten (n=70) die terug een MR5,0 hadden bereikt. TRAD bekijkt onderbreking van dasatinib na vroeger imatinib: heronderbreking na tenminste 12 maanden in MR4.0 levert een TFR van 21% op zes maanden. De vereisten voor TKi-onderbreking vastleggen is uiteraard belangrijk. Hoewel de studies niet perfect vergelijkbaar zijn, is er consensus over de noodzaak van zowel voldoende lange behandeling en tevens de DMR-diepte en -duur. Een behandelingsduur van vijf (imatinib) of vier jaar (2G-TKi) wordt nu door het ELN aangeraden. Wat DMR aangaat, geldt MR4 gedurende twee jaar en met MR4.5 als optimaal criterium. Andere variabelen zijn bijvoorbeeld de afwezigheid van de acceleratiefasecriteria, de aanwezigheid van intolerantie i.p.v. resistentie, de (historische Belgische!) Sokal-score, de volwassen leeftijd. Niet onverwacht blijkt dat tot 19% patiënten, met goede QoL onder TKi, zich veiliger voelen zonder onderbreking! Monitoring na onderbreking is essentieel en aangeraden wordt een RT-qPCR uit te voeren, elke zes maanden of iets langer (tot 12?), en dit zonder einddatum. Bij MMR-verlies dient de behandeling binnen de vier weken herstart, met hetzelfde TKi en in dezelfde dosis als voordien. De MMR zou moeten herwonnen binnen de drie à vier maanden! Indien dit niet lukt is verder nazicht noodzakelijk (mutatieanalyse, adherentie evaluatie, ...). Na onderbreking stijgt de QoL en dat is een belangrijke doelstelling bij CML-therapie. Echter blijken tot 30% van deze patiënten een 'withdrawal syndrome' (WS) te vertonen, met vooral artralgie en stramme gewrichten, typisch na een maand maar vaak voor lange tijd (maanden)! Musculoskeletale pijnen zijn redelijk gecorreleerd aan de voorgeschiedenis en de behandelingsduur en ook het effect van de behandeling: meer bij langdurige MMR. De WS-symptomatologie verdwijnt vaak vanzelf, meestal zonder nood aan actieve behandeling. Ook, maar zeldzaam beschreven, is er het optreden van plotse CML-progressie na een TFR-poging: een reeds aanwezige meer resistente CML-kloon wordt echt manifest. Predictoren voor succesvolle TKi-onderbreking kunnen in twee rubrieken samengevat worden: een klinische en een moleculair/biologische. Van de klinische factoren werden de meesten als significant predictief aangetoond in diverse studies. Hier kan een korte opsomming volstaan: totale behandelingsduur, lengte van DMR, diepte van respons, afwezigheid van suboptimale respons, lage Sokal-score, hogere leeftijd en mannelijk geslacht, duur van interferon voorbehandeling indien van toepassing, optreden van WS en traag opkomen van moleculair relaps na eerst poging tot onderbreken. De biologische factoren geassocieerd met de betere uitkomst zijn eveneens talrijk: transscript subtype e14a2, bij onderbreking verhoogd aantal celtypes (NK, CD56dim NK's) of verlaagd aantal circulerende celtypes (CD26+, CD86+, CD93+), ... Deze biologische factoren zijn het verder bestuderen waard om de behandeling van CML te blijven verbeteren. Welke factoren hoe correleren met relaps en hoe ze helpen om het verloop na onderbreking te voorspellen is nog in onderzoek. Ethisch lijkt het niet erg verantwoord de vele patiënten onder goede ziektecontrole met TKi bloot te willen stellen aan risicohoudende behandelingen om toch maar finaal de CML-SC zelf te willen controleren (genezen?). Een stabiele lange TFR lijkt echter al zeer goed op een 'operationele' genezing! ? Long-term safety review of TKi in CML - What to look for when treatment free remission is not an option (5) De initiële TKi-selectie (vier ATP-competitieve en een allosterische, asciminib) is duidelijk factorafhankelijk, o.a. comorbiditeit, medicatie, CML-risicofacoren, terugbetalingsmogelijkheden en gebruikelijk toedieningsschema (met ook invloed op de adherentie!). Bij veranderen of bij verdere lijnsaanpak wegen uiteraard het respons en de verwachting met betrekking tot mogelijke bijwerkingen door. Hoewel TFR erg gewenst is, zal toch de meerderheid van de CML-patiënten een zeer langdurige TKi-inname nodig hebben. Veiligheid tijdens de lange duur en de aanpak van specifieke bijwerkingsrisico's zijn dus legitieme elementen in de afweging. De bestaande ervaring opgebouwd met de TKi levert duidelijk inzicht in veiligheid op significant lange termijn. Met lange duur (+10 jaar) imatinib, al dan niet na interferon, werden meer cardiale effecten (coronaire ischemie, voorkamerfibrillatie, infarct) opgemerkt en nieuw ontstane maligniteiten beschreven (benigne en maligne) maar dezen zijn niet ongewoon in de 'normale' vergelijkbare populatie. TKi-gerelateerde incidentie en haar attributie zijn dus moeilijk vast te leggen. Pleurale effusies kwamen voor bij 28% van dasatinibbehandeling, volgens de 5-jaarsanalyse van de DASISION-studie. Andere belangrijke bijwerkingen betroffen bloedingsneiging, ook zonder tekort aan plaatjes, en pulmonale hypertensie. Na minstens tien jaar opvolging in de ENESTnd-studie bleek nilotinib bij 16,5% (600 mg) of 23,5% (800 mg) cardiovasculaire effecten uit te lokken, met eenzelfde trend voor hyperglycemie en diabetes. Ook na tien jaar bleek bosutinib een consistent profiel te vertonen met hoge incidentie van diarree (86%), nausea (46%) en thrombopenie (42%). In vergelijking met langdurige inname van imatinib geeft bosutinib meer digestieve bijwerkingen, maar minder perifeer oedeem, spierkrampen of neutropenie (o.a. volgens de 5-jaarsresultaten van de BELA-studie). In de PACE-studie met ponatinib (bij sterk voorbehandelde CML of bij ALL) werd in de finale 5-jaarsresultaten een cumulatieve incidentie tot 31% van AOE's weerhouden: arteriële occlusieve events. Voor asciminib zijn er nog onvoldoende data over veiligheid op lange termijn, maar AOE's zijn hier toch ook een mogelijk aandachtspunt. Er zijn nu nog te weinig data over radotinib (RERISE-studie in Zuid-Korea). Vroeg in de TKI-behandeling kunnen dosisadaptaties of omschakeling naar een ander overwogen worden bij de diverse meest frequente bijwerkingen. Uit de rapportages van langere opvolging leren we dat de bijwerkingsprofielen meestal consistent blijven, maar vaak eindigen deze studies met een 5-jaarsopvolging. Nog latere bijeffecten blijven dus mogelijk onder de radar. Over patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO), kruisintoleranties en nuttige TKi-omschakelingen zijn eveneens gegevens bekend uit de belangrijke gerandomiseerde studies. In het algemeen blijkt de HRQoL te verbeteren (vaak initieel en parallel aan een gunstig respons) of minstens bewaard te blijven gedurende TKi-behandeling. In het algemeen tonen de eerstelijnsbehandelingen met 2-gen TKi in vergelijking met de imatinibgroep dat ongeveer 40% omschakelt wegens onvoldoende efficiëntie of wegens bijwerkingen. Dosisadaptaties zijn eveneens frequent, maar werden minder duidelijk becijferbaar gerapporteerd. Kruisintolerantie werd verschillend gedefinieerd tussen de studies, soms als opnieuw onderbreken omwille van dezelfde bijwerking, soms als heroptreden van minstens graad 3-bijwerkingen. Deze kruisintoleranties komen apparent slecht voor bij niet meer dan één derde der patiënten, ruimte latend voor gepersonaliseerde selecties en adaptaties. Zij komen vooral voor in de hematologische sfeer, wegens het eerder algemeen maar niet uitgesproken myelosuppressief effect van de TKi, waar de anderen eerder gevolgen zijn van verschillen in 'off-target'- effecten. Met goede monitoring en een gepaste aanpak blijkt evenwel ook dat vele patiënten het andere TKi redelijk goed verdragen, zelfs als de initiële bijwerking ook bij het nieuwe middel bekend staat. Over de standaardpraktijk beschikken we over diverse langetermijnregisters en observationele analyses buiten de studieprotocollen: o.a. de observationele SIMPLICITY-studie, het EUTOS-register, en ook publicaties over registers uit Nederland, VK, Zweden, de VS, Frankrijk, Italië. TKi-onderbrekingen, dosisreducties of omschakelingen zijn frequent, meestal wegens bijwerkingen en uiteraard ook wegens onvoldoende effect tegen de CML. Intoleranties zijn de dominante redenen voor het onderbreken (tot bij 30%) of voor (bij een derde ervan als een permanente) dosisreductie (ook ongeveer een derde). Omschakelen wordt ook vaak toegepast, vb. wegens onvoldoende efficiëntie bij een vijfde (EUTOS).Bij ponatinib bleek dat dosisreductie vaak mogelijk was zonder significant verlies van effect. Het vergelijken van de diverse registers en de analyses is niet goed mogelijk, om methodologische redenen en ook wegens tekort aan oorzakelijk onderzoek naar een aantal bijwerkingen. Het afwegen van de eerste- en laterelijns TKi-keuze berust op de al eerder opgesomde patiëntgerelateerde elementen, aangevuld met hun actuele CML-kenmerken (risicoscore, mutatiepatroon) en de beschikbaarheid van de farmaca natuurlijk. Imatinib kan toch nog een plaats behouden voor oude patiënten met cardiovasculaire comorbiditeiten vermits AOE's hier het minst bij dreigen. 2-Gen TKi vormen voor de meesten de betere keuze. Daarbij dient de aandacht uit te gaan naar de cardiale comorbiditeiten (cardiaal én ook vasculair) en risicofacoren, in zekere mate ook de pulmonale voorgeschiedenis en metabole stoornissen, allen anders afgewogen per specifiek TKi! Voorafbestaand leverlijden vormt vooral voor bosutinib een probleem maar nierlijden is geen doorslaggevende hinderpaal voor TKi. Comedicatie wordt ook in rekening gebracht vooraleer een specifiek TKi op te starten en gericht op te volgen, volgens de betrokken bijsluiters! Eenmaal opgestart wordt het uitkijken voor AE's van diverse aard, en uiteraard voor de elementen bij therapietrouw. Moeheid blijkt nog steeds een onderschatte klacht. Dosisreductie, onderbreking of omschakeling naar een ander TKi vragen om voldoende inzicht, ervaring en kennis! Studies die dosisadaptaties opvolgen, zoals DESTINY (escalatie van dasatinib), ENESTpath en -swift (lagere dosis nilotinib) en BYOND (escalatie van bosutinib) belichten deze aspecten. Lagere doseringsschema's komen voor in lopende onderzoeken zoals BODO (bosutinib), DasaHIT en OPTIC IA (ponatinib), allen behulpzaam om een responsgerichte dosering verder uit te werken. Er zijn ruime data ter beschikking over andere AE's zoals de dermatologische, digestieve, pulmonale, musculaire, hematologische en hepatische en over de biochemische abnormaliteiten om als leidraad te gebruiken, inclusief de aanpak. Een voorbeeld hiervan betreft toediening van orale corticoïden bij meer ernstige dasatinibgerelateerde pneumonitis. Verder in het verschiet liggen doelgerichte onderzoeken naar TFR, dosisadaptaties en langdurige opvolging gericht op zeldzamere of specifieke bijwerkingen. Al deze gegevens integreren voor een optimale therapiekeuze en -uitvoering aangepast aan elke individuele CML-patiënt blijft een boeiende doelstelling! ? Recente illustraties uit het onderzoek over een gemoduleerde therapeutische aanpak: - Tijdens EHA22 (6) werd in de eerste en actueel unieke prospectieve studie de vergelijking onderzocht van niet enkel DMR, maar ook de TFR volgens de gevolgde behandelingskeuze: 2-gen TKi vs. Ima gevolgd door dit TKi bij een suboptimale respons. Ondanks de vroege omschakeling geeft nilotinib meer DMR en verwacht wordt dat dit zich kan vertalen in een hogere graad van TFR. - In een andere presentatie op EHA22 (7) werd besloten dat de 're-challenge' met dasatinib effectief een DMR herstelt in de meeste gevallen (MR4) maar dat na de 12 maanden durende herbehandeling de TFR2 kans nog niet significant verhoogt. - Herlees ook de CML-gerelateerde artikels in de vorige nummers van BOhN! Must read: A clinician perspective on the treatment of CML in the chronic phase. (V.Garcia-Guttierez et al - Journal of Hematology and Oncology 2022) CML maakt ongeveer 10% uit van de zwangerschapsgerelateerde leukemieën. Zelfs bij AML-chemotherapie tijdens de zwangerschap zijn er goede mogelijkheden (literatuurlijst ter beschikking), maar hier gaat het uiteraard over de teratogene risico's bij TKi. Bij uitstek voor zwangere CML-patiëntes dient een gepersonaliseerde aanpak ontwikkeld en opgevolgd te worden! Het afwegen van de voor- en nadelen van TKi en van alternatieve behandelingen zoals met interferon-alfa (IFN-a) wordt geïllustreerd door casuïstieken en door een literatuuroverzicht. Van imatinib en de 2-gen-TKi zijn potentiële teratogene risico's bekend en deze data zijn relevant want tot 12% van CML-gevallen treden op onder de 30 jaar en de mediane leeftijd bij de diagnose is tussen 30 en 40 jaar, in de vrouwelijke fertiele periode dus. Gestandaardiseerde richtlijnen ontbreken nog steeds maar expertenopinies werden recent vernieuwd en gepubliceerd. De scenario's omvatten de diagnose van CML tijdens een zwangerschap, nieuwe zwangerschap tijdens TKi-therapie en geplande zwangerschap in TFR. Strikte opvolging na vaststelling van CML bij een zwangere is enkel een optie als er met behandelen mag gewacht worden, afhankelijk van het ziektestadium en de moleculaire biologie, het bloedbeeld en de zwangerschapsduur. Toch dreigt een verhoogd risico op trombosen bij thrombocytose én bij hyperleukocytose. Minstens vijf casuïstiekenseries werden reeds gepubliceerd met tussen 6 tot 265 gedocumenteerde gevallen. Normale geboorten kwamen voor bij 19 (dasatinib) tot 48% (imatinibexpositie tijdens organogenese), tegen fetale afwijkingen bij minder dan 10%, spontane miskramen bij 10 tot 17% en electieve abortus bij 44 tot 17%, maar jammer genoeg werd ook wel de finale uitkomst vaak niet vermeld in deze papers (20 tot 40% 'unknown outcome')! Dasatinib onderbreken bij onverwachte zwangerschap kan toch nog resulteren in een kind met ernstige afwijkingen, volgens een specifieke casus. Nilotinib is evenmin veilig, ook met een onderbreking, maar de casuïstieken zijn niet eensluitend en uiteraard ook in aantal beperkt. Het teratogeen effect van de TKi is een off-target fenomeen vermits multipele receptortyrosinekinases beïnvloed worden. Uit beschikbare literatuur wordt afgeleid dat kinderen geboren bij mannen onder imatinib tijdens conceptie geen verhoogde risico's zouden dragen. TKi tijdens de tweede en derde zwangerschapstrimesters lijkt veiliger, maar er is toch onvoldoende ervaring om dit als routine toe te passen. Met name dasatinib kan hydrops foetalis uitlokken. Dasatinib dient dus te allen tijden onmiddellijk gestopt te worden! Met zorgvuldige en gepaste foetale monitoring kan evenwel in het laatste trimester overwogen worden toch imatinib of nilotinib op te starten, vermits deze apparent de placentabarrière niet overschrijden én als de CML dit noodzakelijk maakt. Interferon-alfa (IFN-a), de vroegere pre-TKi-erabehandeling, is het beter want veiliger alternatief (best als gepegyleerd met minder bijwerkingen) als CML moet aangepakt worden tijdens een zwangerschap: IFN-a raakt niet over de placentabarrière! Hierover werden eveneens meerdere casuïstiekseries gepubliceerd, zij het met lage aantallen van inclusie: tot 48. Er wordt ook gepubliceerd over vrouwen in een TFR met conceptie in hun planning. Indien ze hun MMR verliezen en nog niet zwanger werden, moet de TKi-behandeling herstart worden, per gekende richtlijnen: best met een krachtiger product in de hoop op herstel tot MMR en zicht op een nieuwe TFR. Conceptie tijdens TKi is echt af te raden en indien zwanger dan best zonder TKi tijdens de hele zwangerschapsduur, met IFN-a steeds in reserve. Voor IFN-a kunnen nieuwe moleculaire criteria behulpzaam zijn, vb. polymorfismen van STAT3 als determinant voor meer resistentie tegen IFN-werking. Leukaferesen en hydroxyureum zijn respectievelijk niet efficiënte (kortdurend effect) of onveilige behandelingen in de vroege zwangerschap. In de late zwangerschap vormen imatinib en nilotinib de te overwegen of eerder zelfs te verkiezen efficiënte middelen, zoals gesuggereerd in de literatuur. Voldoende inzicht en kennis in CML-gerichte behandelingen en hun potentiële risico's tijdens zwangerschap is noodzakelijk. Een multidisciplinair team dient de zwangere CML-patiënte bij te staan voor een aangepaste empirische aanpak bij deze extensief geïnformeerde vrouw en haar omgeving.