...

In deze aflevering komt vooral het folliculair lymfoom (FL) in focus, met aandacht voor een meer individuele behandeling waar mogelijk. De nood om de behandeling meer te personaliseren is hoog: enerzijds willen we hoogrisicopatiënten selecteren voor klinisch-wetenschappelijke studies en nieuwe therapievormen, willen we laagrisicopatiënten identificeren voor kortere en/of minder toxische therapie en is er de wens naar betere resultaten bij latere behandelingen. Anderzijds is er nood aan betere modellen om herval in te schatten, aan beslissingsondersteuning bij therapiekeuze zoals door predictieve biomerkers en aan vernieuwende therapieën. Waar staan we dan nu? ? Individuele benadering eerstelijnsaanpak: een genuanceerde patiënt- en ziektespecifieke aanpakNa het spectrum van epidemiologie met genetische en omgevingsfactoren, de klinische presentatie en diagnostische uitwerking inclusief histopathologie en staging, komt de beslissingsfase voor een initiële therapie. Deze is gebaseerd op de prognostische indexen (FLIPI-1 en -2, m7-FLIPI klinisch-genetisch risicomodel en de PRIMA-PI). In de praktijk vertonen ze elk sterktes en zwaktes, onder andere door beschikbaarheid van mutatie-analyses. De m7-FLIPI combineert klinische scores (uit FLIPI en ECOG) met zeven genmutaties (hoog of laag risico) en is prognostisch verschillend (vier categorieën) bij FFS over lange tijd. FL is een heterogene aandoening, met wisselende presentatie en verloop als reflectie van de biologische heterogeniteit. Patiënten klasseren voor behandeling op basis van staging en de gevalideerde GELF-/BNLI-indexen levert drie mogelijkheden op: gelokaliseerd FL (soms met ongunstige factoren!) en veralgemeend FL met ofwel lage of hoge 'tumor load'. Het beste initiële chemotherapieschema en de beste immunochemotherapie is patiëntspecifiek, waar mogelijk (Must Read: 1). Een netwerk meta-analyse (NMA) van RCT's over eerstelijns immunochemotherapie bracht als betere keuze (PFS) G-Benda-G, gevolgd door R-Benda-R4 en R-Benda-R. R-CHOP-R en R-Len-R waren niet beter dan R-Benda. Bendamustine is een betere chemobasis dan CHOP, en R onderhoud blijft uiteraard aangewezen (of G=obinutuzumab) (Must Read: 2). ? R/R FL: aantal nieuwe mogelijke behandelingen stijgt ook verder doorIdelalisib, umbralisib, copanlisib, duvelisib, obinutuzumab, tafasitamab, tazemetostat, axicabtagene ciloleucel,... Daardoor treedt ook hier het tijdperk aan met de individuele aanpak, indien mogelijk én beschikbaar. De vooruitzichten voor FL-patiënten, eenmaal na eerstelijnsbehandeling, hangen dan eerder af van zulke aangepaste keuzes, vermits deze vloed aan nieuwe informatie het in consensus opstellen van gevalideerde richtlijnen bemoeilijkt. En er is heel wat keuze: hernemen van chemo-immunotherapie (vb. StiL-onderzoek met B-R of Gadolin fase 3-studie met obinutuzumab plus Benda, R-L en R-DHAP, R-DHOAX,...), autologe SCT (afgewogen tegen de toxiciteit en late gevolgen zoals SPM), anti-CD20-onderhoud na de tweedelijns chemo-immunotherapie (vb. obinutuzumab) en radiotherapie en ook radio-immunotherapie (ev. met nieuwe conjugaten zoals 177-lu-lilotomab satetraxetan met hoopgevend resultaat in een fase 2-studie). Behandelen met nieuwe doelgerichte middelen zit dus alvast in de lift. De lijst groeit steeds verder aan: PI3K-inhibitoren die we kennen of nog in studieverband (parsaclisib, zandelisib); BTK-inhibitoren (naast ibrutinib en acalabrutinib ook zanubrutinib); gekende mTOR-inhibitoren; BCL2-inhibitoren (zie verder!). Epigenetische therapie (FL is afhankelijk van epigenetische dysregulatie) vormt een nieuwere belovende klasse, met tazemetostat als goed voorbeeld, of HDAC-inhibitie met vorinostat en anderen. Immunotherapieën scheppen eveneens bijkomende mogelijkheden, van gekende anti-CD20 bij geselecteerde patiënten over immuunmodulatoren (lenalidomide!) in combinatie met monoklonalen. Uiteraard ontbreken hier evenmin de cellulaire therapieën met diverse CAR-T-producten (vb. ZUMA-5-studie) en bispecifieke antilichamen (in fase 1-onderzoek: mosunetuzumab, odronextamab e.a.), mogelijk ook antistof-geneesmiddelconjugaten zoals deze FDA-goedgekeurd in grootcellig B-lymfoom (vb. polatuzumab vedotin). Fagocytose en andere checkpointinhibitoren en T-cel-costimulerende agentia vervolledigen de lijst... Combinaties met 'gevestigde behandelingen', al dan niet sequentieel, bestuderen is de verdere toekomst. Er blijven tekorten en onbeantwoorde vragen over, maar voor de FL-patiënt met terugkerende ziekte rijst de hoop (Must Read: 3). ? Een FL-patiënt met systemische ziekte zonder standaardchemotherapie behandelen (in eerste lijn) is mogelijkDat werd recent aangetoond in de gepubliceerde fase 2-studie van de LYSA-groep met obinutuzumab en lenalidomide (de GALEN-combinatie). Met bijna vier jaar opvolging is de mediane PFS 82%! Metabole (PET-scan) CR was 80% na de inductiefase (Must Read: 4). Nagekeken wordt of obinutuzumab de vervanger kan worden van rituximab? De standaardchemotherapie mijden als het kan heeft ook gunstige langetermijneffecten: dit blijkt uit een Zweeds populatieonderzoek naar de incidentie en de tijdsschaal van secundaire primaire maligniteiten (SPM) na non-Hodgkinlymfoom (NHL). Bij 32.100 NHL-patiënten uit het Zweeds Kankerregister tussen 1993 tot 2014 werden 3.619 solide tumoren en 217 AML/MDS gevonden, overeenkomend met een 40% hoger voorkomen van solide tumoren (HR 1,4) en 5-voudige toename (HR 5,2) van AML/MDS, in vergelijking met de controlecohorte. Op de tijdsschaal blijft het hoger voorkomen van solide tumoren jammer genoeg stabiel, in vergelijking met de algemene populatie, dus toch ook na de meer recente NHL-behandelingsmodaliteiten. Na 2009 werd bij folliculair lymfoom vastgesteld dat het voorkomen van AML/MDS wel een dalende trend vertoont, mogelijk door de toename van de niet-chemotherapiegebaseerde strategieën. (Must Read: 5). Ook voor deze patiënten wordt 'een veranderend therapeutisch landschap' bijna een cliché. Mantle Zone Lymphoma (MZL) en Waldenström Macroglobulineamia (MW), tenminste als actief behandelen nodig wordt, drijven mee op de golf van nieuwe mogelijkheden. Derhalve kan een analoge lijst van (vaak reeds goedgekeurde) 'small molecule inhibitors' aangehaald worden: B-cel receptor pathway agentia (BTKi, PI3K-gericht); BCL2-gericht (zie verder) of EZH2-gericht (tazemetostat). Andere en/of nieuwere farmaca bestrijken een ander doelgericht gamma: inhibitie van XPO1 (selinexor), van MCL-1, van MDM2 (idasanutlin), van BET, SYK (fostamatinib), MALT1, NF-kB (pevonedistat), JAK-STAT (cerdulatinib) en NOTCH1. De immunotherapieën winnen uiteraard ook hier aan invloed. Er is een plethora aan keuzes voorbij of zelfs naast de standaard cytotoxische chemotherapie. Bekeken moet worden of hun cost/benefit voor deze patiënten loont en ook daarom blijft de systematische en stapsgewijze ontwikkeling van de aanpak essentieel. Dit kost onder andere ook tijd. MZL komt voor in drie verschillende subtypes, vaak met een geassocieerd micro-organisme: MALT of EMZL (extranodaal) (H. Pylori e.a.), NMZL of Nodal MZL (Hep. C virus) en SMZL of Spleen MZL (Hep. C virus). Nuttige aanvullende stageringsonderzoeken zijn PET-scan (uitsluiten systemische ziekte of transformatie) en moleculaire genetica (MYD88 afwezig: onderscheid met lymfoplasmocytair lymfoma). Een behandeling starten kan om meerdere redenen, vooral wegens toenemende symptomatologie en ook bloedbeeldafwijkingen zoals anemie of trombopenie. De optie voor lokale behandeling omvat inzet van antimicrobiële middelen (waar kan), van radiotherapie en eventueel van splenectomie (meestal vervangen door rituximab). Systemische therapie, indien nodig, is gebaseerd op meerdere klinische studies. Een voorbeeld is de StiL-studie met B-R vs. R-CHOP als eerste lijn (non-inferiority). Andere opties bestaan al langer, zoals chloorambucil-R, R mono, optionele consolidatie met R gedurende twee jaar... Tegen R/R MZL openen zich echter talrijke mogelijkheden, als monotherapie of in combinatie met R: Len; ibrutinib; zanubrutinib (terugbetaling in voorbereiding voor MW); umbralisib; parsaclisib; copanlisib-R en venetoclax! Umbralisib is ondertussen weer van de lijst genomen, maar in een fase 3-onderzoek (Chronos-3) scoorde copanlisib-R significant beter in PFS dan placebo-R. Meerdere trials zijn onderweg met nieuwere middelen of zelfs in triple therapie bij geselecteerde patiënten. BH3-mimetica vormen een aparte klasse kleine molecules met BCL2-inhibitie en herstel van apoptose in maligne cellen van diverse origine. De best gekende selectieve inhibitor is venetoclax die zeer effectief is bij CLL, maar ook actief tegen B-cellymfomen (vooral MCL en MW), myeloma, ALL en zelfs AML. Het loont dus de moeite om dit middel tegen het licht te houden bij laaggradige B-cellymfomen. Een review met richtlijnen over veiligheid en toxiciteit werd in een vorig nummer al aangeraakt en de efficiëntie bij CLL, MCL en hooggradige lymfomen komt in een volgend nummer aan bod. Hier blijft de focus op FL en MZL, MW. De beste informatie over het potentieel nut om venetoclax te combineren met conventionele chemo bij FL komt uit de fase 2-studie CONTRALTO: keuze bepaald door de onderzoekers zelf tussen R-Ven (A) vs. een chemoregime, verder gerandomiseerd als B-R met (B) of zonder (C) een jaar venetoclax. Dit onderzoek bracht twee conclusies: de inferioriteit van R-Ven en de hogere toxiciteit (neutropenie vooral) zonder hogere efficiëntie als Ven werd toegevoegd aan B-R. De 18-maand PFS was 62 of 59% in de twee B-R-populaties (NS), maar slechts 27% bij R-Ven. De zoektocht naar de beste FL-populatie voor Ven gaat verder. Bij R/R MW werd Ven als monotherapie (gedurende twee jaar) betrokken in een fase 2-studie. De ORR was 84% met majeure respons van 81% en een mediane PFS van 30 maanden. Vermits progressie vaak optrad na de onderbreking volgt het idee om Ven langer in onderhoud toe te passen. Ook hier was neutropenie de belangrijkste bijwerking. Over het nut van Ven bij MZL zijn de data beperkt. In een fase 1b-onderzoek kregen enkele R/R MZL-patiënten Ven-B-R, met 100% ORR en 50% CCR, en met een PFS en DOR van 12 en 10 maanden. De zeldzaamheid van beschikbare MZL-patiënten vormt een hinderpaal voor gericht onderzoek. De keuze is afhankelijk van vele factoren, inclusief de voorafgaande behandelingen (type, kwaliteit, duur van respons), de symptomen, de fitheid en performantie van de patiënten en de afweging van de impact van de verdere behandeling op hun HR QoL. Een echte hoogrisicogroep vormen zij met vroege progressie twee jaar of korter na initiële immunochemotherapie: POD24. POD24 blijkt een sterke predictieve indicator voor finale uitkomst, volgens nazicht bij een pool van meer dan 5.000 patiënten. Vroege hervallers kunnen best, indien fit genoeg, na nieuwe immunochemo een autologe SCT ondergaan (althans volgens drie retrospectieve studies). De nieuwe immunochemo bestaat beter uit een andere combinatie, zoals G-B of een niet-chemocombinatie zoals R-Len, al dan niet met een R of zelfs R-Len onderhoudsfase. Bij nieuwe heropflakkering komen de eerder beschreven nieuwere mogelijkheden aan bod (zie hoger), zowel deze die reeds gekeurd werden als de nieuwe middelen en eventueel combinaties (lopende studies)! Venetoclax valt dus wat tegen en de BTK-inhibitoren blijken evenmin dan nog veel impact te tonen. De weg is dus andermaal nog lang en kronkelend maar hopelijk openen de identificatie van echt predictieve biomerkers (gericht op zowel intrinsieke lymfoomkarakteristieken als deze van hun micro-omgeving) de deur voor de verdere ontwikkeling van de nieuwe therapeutische mogelijkheden en validatie van de sequentie van de beschikbare strategieën.