Monoklonale gammopathie met nog onbepaalde significantie en klonale hematopoïese (CH) zijn twee preklinische klonale expansies in het beenmerg onder stijgende prevalentie volgens leeftijd, tot boven 10% bij 70-plussers.

MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance

Het verhoogd risico op een myeloïde maligniteit is bij MM reeds langer gekend. Een associatie tussen CH en MGUS kan dit helpen verklaren. Een analyse bij 777 ouderen (mediaan 91 jaar), gescreend op CH, leverde boeiende resultaten op. De prevalentie van MGUS was 9,6% en deze van CH 17,3%. Bij MGUS-patiënten komt CH bij 9,7% voor. Bij CH-dragers komt MGUS bij 5,5% voor. Evenwel is er toch geen significante correlatie en is hun associatie met klinische en laboratorium covariabelen verschillend: beiden zijn leeftijdsgebonden niet-gerelateerde klonale afwijkingen in de hematopoïese. Dit resultaat contrasteert met bevindingen van onderzoek naar de impact van de associatie met laaggradige lymfomen, specifiek MW (Morbus Waldenstrom). CH was aanwezig bij 14% MW-patiënten. Men denkt dat patiënten met CH een hoger risico vertonen op progressie van MGUS-IgM of SMW naar actieve MW.

• SMM: Smouldering Myeloma

De aanpak van hoog-risico SMM blijft een uitdaging. 'To treat or not to treat: should the doctor decide for the patient or should the patients decide by themselves after appropriateinformation?' (naar IMF-International Myeloma Foundation).

Het risico op progressie naar actief MM kan goed ingeschat worden. Drie classificaties zijn aldus klinisch bruikbaar: de Mayo Clinic-classificatie (2007), de Spaanse classificatie (2007) en deze van de IMWG uit 2020. Telkens komt men tot een indeling in drie groepen, volgens het aantal risicofactoren met predictie voor progressie op twee jaar of meer.

Hoogrisico-SMM-patiënten vertonen specifieke kenmerken (o.a. meest recent volgens genomische profilering), met een minstens 50% progressierisico op twee jaar. Zij kunnen dus nut hebben van vroege therapeutische interventies.

Talrijke studies zijn in uitvoering of recent afgewerkt met als therapeutisch doel ofwel een significante vertraging van ziekteprogressie ofwel het bereiken van een operationele genezing. Voorbeelden omvatten o.a.: Len-Dex vs. observatie, fase II Elo-Rd of Ixa-Rd of KRdx8 met Len-onderhoud. Verder horen hierbij ook Isatuximab mono of Daratumumab mono in diverse dosisintensiteiten. Al deze resulteren apparent in 2-jaars (of langer) PFS/OS boven de 90%! Het behandelen met Daratumumab alleen lijkt eveneens beloftevol.

Uiteraard dienen hogere aantallen patiënten behandeld te worden telkens met een significante opvolging om tot nog beter gefundeerde besluiten te komen. De preëmptieve aanpak valt zeker te verkiezen!

Als voorbeeld van een curatieve strategie geldt de sequentie van KRDx6-ASCT-KRDx2-Len Dex gedurende 2 jaar! Dit zijn de resultaten: Measurable RD negativiteit bij 52% met na 5 jaar 94% PFS en 95% OS! Meerdere andere grote studies zijn onderweg, met de ASCENT-studie als een voorbeeld: KRd-D, alvast met goede tolerantie...

Actief MM

• Eerstelijnsbehandelingen: volgens de EHA/ESMO-richtlijnen kan gekozen worden voor een viervoudige combinatie, gevolgd door een ASCT met nadien Len of Len met een proteasoominhibitor voor de hoogrisicogroep.

De tijdige collecte van voldoende SC is cruciaal: niet te vroeg, niet te laat! Indien ASCT geen optie is, dan zijn er richtlijnen voor Dara Rd of VRd met Len-onderhoud of Dara-bortezomib-melfalan-predni of Rd. Onderhoudsbehandeling kan met Len (standaardrisico) of bortezomib (hoogrisicopatiënt).

• Eerste herval: afhankelijk van de residuele gevoeligheid voor Len: als nog gevoelig kan Dara Rd - KRd, anders een anti-CD38-combinatie (dara of isa) zoals met carfil-dx. Welke van deze triplets tot een betere keuze zullen uitgroeien, is voorlopig nog onbepaald.

• R/R MM: er verschijnen nieuwere opties, in studieverband, zoals BCMA-gericht belantamab mafodotin of CAR-T-celtherapie met idecabtagene vicleucel of ciltacabtagene autoleucel! Limiterende factoren zijn de beschikbaarheid (BCMA-agentia) en de productiecapaciteit (CAR-T) naast andere... De resultaten lijken wel indrukwekkend!

Andere opties bestaan, zoals combinaties met selinexor, met venetoclax (voor t(11;14)dragers) en uiteraard nog steeds met de meer traditionele chemotherapieën. Het 'off the shelf'-voordeel van de bispecifieke antistoffen is belangrijk. Het lijstje van bispecifieke therapieën blijft groeien: teclistamab, elranamab...Naast de standaard IV toediening wint de SC weg verder terrein, bij daratumumab is het nu bijna standaard.

BCMA (B-Cell Maturation Antigen) is dus een moleculair doelwit voor nieuwe bispecifieke antistoffen naast het ongeconjugeerde Daratumumab (gericht op CD38) of Elotuzumab (op SCAN7), en naast bispecifieke T-cel-'engagers'. Ook CD3 op endogene T-cellen wordt een dergelijk potentieel doelwit.

Het huidig T-cellengebruik tegen MM laat ons actueel toe enkele conclusies te trekken: immuuncheckpointinhibitoren scoren niet voldoende, maar de bispecifieke antistoffen blijven beloftevol en de CAR-T-cel-strategie levert echt wel excellente resultaten op.

De bestaande risico's bij CAR-T-behandelingen zijn ondertussen goed bekend en grotendeels controleerbaar. De majeure toxiciteit is het CRS (Cytokine Release Syndrome) maar tevens een neurotoxisch syndroom, het ICANS (Immune effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome). De durabiliteit van de respons blijft een van de variabelen onder aandacht.

Afwisselen tussen deze nieuwe behandelingen of hen anders combineren zal ook geëxploreerd worden en nog andere moleculaire doelen komen in zicht. Er wordt dus erg uitgekeken naar deze en volgende potentiële aanpassingen in de praktijk van de aanpak bij R/R MM en zelfs in vroegere fasen van de aandoening: inderdaad een snel evoluerend therapeutisch landschap!

Must read:

A. Keller et al. Front.Oncol. 2022. Harnessing the T Cell to Treat MM: Dawn of New Therapeutic Paradigm.

Monoklonale gammopathie met nog onbepaalde significantie en klonale hematopoïese (CH) zijn twee preklinische klonale expansies in het beenmerg onder stijgende prevalentie volgens leeftijd, tot boven 10% bij 70-plussers.Het verhoogd risico op een myeloïde maligniteit is bij MM reeds langer gekend. Een associatie tussen CH en MGUS kan dit helpen verklaren. Een analyse bij 777 ouderen (mediaan 91 jaar), gescreend op CH, leverde boeiende resultaten op. De prevalentie van MGUS was 9,6% en deze van CH 17,3%. Bij MGUS-patiënten komt CH bij 9,7% voor. Bij CH-dragers komt MGUS bij 5,5% voor. Evenwel is er toch geen significante correlatie en is hun associatie met klinische en laboratorium covariabelen verschillend: beiden zijn leeftijdsgebonden niet-gerelateerde klonale afwijkingen in de hematopoïese. Dit resultaat contrasteert met bevindingen van onderzoek naar de impact van de associatie met laaggradige lymfomen, specifiek MW (Morbus Waldenstrom). CH was aanwezig bij 14% MW-patiënten. Men denkt dat patiënten met CH een hoger risico vertonen op progressie van MGUS-IgM of SMW naar actieve MW. • SMM: Smouldering MyelomaDe aanpak van hoog-risico SMM blijft een uitdaging. 'To treat or not to treat: should the doctor decide for the patient or should the patients decide by themselves after appropriateinformation?' (naar IMF-International Myeloma Foundation). Het risico op progressie naar actief MM kan goed ingeschat worden. Drie classificaties zijn aldus klinisch bruikbaar: de Mayo Clinic-classificatie (2007), de Spaanse classificatie (2007) en deze van de IMWG uit 2020. Telkens komt men tot een indeling in drie groepen, volgens het aantal risicofactoren met predictie voor progressie op twee jaar of meer.Hoogrisico-SMM-patiënten vertonen specifieke kenmerken (o.a. meest recent volgens genomische profilering), met een minstens 50% progressierisico op twee jaar. Zij kunnen dus nut hebben van vroege therapeutische interventies. Talrijke studies zijn in uitvoering of recent afgewerkt met als therapeutisch doel ofwel een significante vertraging van ziekteprogressie ofwel het bereiken van een operationele genezing. Voorbeelden omvatten o.a.: Len-Dex vs. observatie, fase II Elo-Rd of Ixa-Rd of KRdx8 met Len-onderhoud. Verder horen hierbij ook Isatuximab mono of Daratumumab mono in diverse dosisintensiteiten. Al deze resulteren apparent in 2-jaars (of langer) PFS/OS boven de 90%! Het behandelen met Daratumumab alleen lijkt eveneens beloftevol. Uiteraard dienen hogere aantallen patiënten behandeld te worden telkens met een significante opvolging om tot nog beter gefundeerde besluiten te komen. De preëmptieve aanpak valt zeker te verkiezen! Als voorbeeld van een curatieve strategie geldt de sequentie van KRDx6-ASCT-KRDx2-Len Dex gedurende 2 jaar! Dit zijn de resultaten: Measurable RD negativiteit bij 52% met na 5 jaar 94% PFS en 95% OS! Meerdere andere grote studies zijn onderweg, met de ASCENT-studie als een voorbeeld: KRd-D, alvast met goede tolerantie... • Eerstelijnsbehandelingen: volgens de EHA/ESMO-richtlijnen kan gekozen worden voor een viervoudige combinatie, gevolgd door een ASCT met nadien Len of Len met een proteasoominhibitor voor de hoogrisicogroep. De tijdige collecte van voldoende SC is cruciaal: niet te vroeg, niet te laat! Indien ASCT geen optie is, dan zijn er richtlijnen voor Dara Rd of VRd met Len-onderhoud of Dara-bortezomib-melfalan-predni of Rd. Onderhoudsbehandeling kan met Len (standaardrisico) of bortezomib (hoogrisicopatiënt). • Eerste herval: afhankelijk van de residuele gevoeligheid voor Len: als nog gevoelig kan Dara Rd - KRd, anders een anti-CD38-combinatie (dara of isa) zoals met carfil-dx. Welke van deze triplets tot een betere keuze zullen uitgroeien, is voorlopig nog onbepaald. • R/R MM: er verschijnen nieuwere opties, in studieverband, zoals BCMA-gericht belantamab mafodotin of CAR-T-celtherapie met idecabtagene vicleucel of ciltacabtagene autoleucel! Limiterende factoren zijn de beschikbaarheid (BCMA-agentia) en de productiecapaciteit (CAR-T) naast andere... De resultaten lijken wel indrukwekkend! Andere opties bestaan, zoals combinaties met selinexor, met venetoclax (voor t(11;14)dragers) en uiteraard nog steeds met de meer traditionele chemotherapieën. Het 'off the shelf'-voordeel van de bispecifieke antistoffen is belangrijk. Het lijstje van bispecifieke therapieën blijft groeien: teclistamab, elranamab...Naast de standaard IV toediening wint de SC weg verder terrein, bij daratumumab is het nu bijna standaard. BCMA (B-Cell Maturation Antigen) is dus een moleculair doelwit voor nieuwe bispecifieke antistoffen naast het ongeconjugeerde Daratumumab (gericht op CD38) of Elotuzumab (op SCAN7), en naast bispecifieke T-cel-'engagers'. Ook CD3 op endogene T-cellen wordt een dergelijk potentieel doelwit. Het huidig T-cellengebruik tegen MM laat ons actueel toe enkele conclusies te trekken: immuuncheckpointinhibitoren scoren niet voldoende, maar de bispecifieke antistoffen blijven beloftevol en de CAR-T-cel-strategie levert echt wel excellente resultaten op. De bestaande risico's bij CAR-T-behandelingen zijn ondertussen goed bekend en grotendeels controleerbaar. De majeure toxiciteit is het CRS (Cytokine Release Syndrome) maar tevens een neurotoxisch syndroom, het ICANS (Immune effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome). De durabiliteit van de respons blijft een van de variabelen onder aandacht. Afwisselen tussen deze nieuwe behandelingen of hen anders combineren zal ook geëxploreerd worden en nog andere moleculaire doelen komen in zicht. Er wordt dus erg uitgekeken naar deze en volgende potentiële aanpassingen in de praktijk van de aanpak bij R/R MM en zelfs in vroegere fasen van de aandoening: inderdaad een snel evoluerend therapeutisch landschap!