Glioblastoom: macrofagen bevorderen de tumorgroei

Het glioblastoom is de frequentste primaire hersentumor. De incidentie in de Verenigde Staten en Europa bedraagt twee tot drie gevallen per 100.000 inwoners. Het glioblastoom is goed voor 12-15% van de intracraniale tumoren en 50-60% van de astrocytomen. De incidentie is het hoogst op de leeftijd van 45-75 jaar. Het is een bijzonder agressieve kanker, die meer voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. Een glioblastoom recidiveert nagenoeg altijd na een chirurgische resectie en adjuvante behandelingen (radiotherapie en chemotherapie met temozolomide). De tumor wordt resistent zodat de levensverwachting van de patiënten na een volledige chirurgische resectie ongeveer 15 maanden bedraagt. Immunotherapie heeft een omwenteling teweeggebracht bij de behandeling van meerdere kankers, maar het glioblastoom blijkt niet te reageren op de huidige immunotherapeutische schema's. Die tumor wordt dan ook niet behandeld met immunotherapie. "Er lopen enkele klinische studies, maar de resultaten zien er niet zo goed uit", zegt prof. Jo Van Ginderachter van het laboratorium Cellular and Molecular Immunology van de Vrije Universiteit Brussel (VUB). "Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de hersenen en de hersenvliezen een gediversifieerd immunologisch compartiment bevatten evenals een lymfestelsel, dat de antigenen uit de hersenen draineert en bijdraagt tot het uitwerken van een doeltreffende immuunrespons", lezen we in een artikel dat in april 2021 is gepubliceerd in Nature Neuroscience (1). De eerste auteurs van de studie zijn Ana Rita Pombo Antunes en dr. Isabelle Scheyltjens (VIB/VUB) en de laatste twee prof. Jo Van Ginderachter en prof. Kiavash Movahedi (VIB/VUB). Zoals we al hebben gezegd, reageert een glioblastoom niet goed op de bestaande behandelingen en nagenoeg niet op immunotherapie. Twee mogelijke verklaringen daarvoor zijn de moleculaire en genetische heterogeniteit van de kankercellen bij een glioblastoom, een tumor die inderdaad meerdere subcategorieën omvat, en de aard van de micro-omgeving van de tumor, die zeer immunosuppressief blijkt te zijn. De vorsers van de VUB proberen een beter inzicht te krijgen in het immune compartiment van een glioblastoom teneinde de cellen te identificeren en te herprogrammeren die ten grondslag liggen aan de waargenomen immunosuppressie, waardoor immunotherapie niet kan werken. De micro-omgeving van een glioblastoom bestaat uit kankercellen en infiltrerende immuuncellen, waaronder dendritische cellen en vooral macrofagen. "Er zitten zeer veel macrofagen in een glioblastoom en die remmen de werking van de T-lymfocyten", preciseert Jo Van Ginderachter. "Bij alle tumoren behalve bij darmkanker is een hoge dichtheid van macrofagen slecht nieuws: de tumor kan zich dan gemakkelijker ontwikkelen." We hebben lang gedacht dat macrofagen een positieve rol spelen in de strijd tegen kanker, meer bepaald als antigeenpresenterende cellen. Maar in feite maken de kankercellen net gebruik van de polyvalente eigenschappen van macrofagen om de tumorgroei te bevorderen. Prof. Van Ginderachter: "De belangrijkste rol van macrofagen in het lichaam is regelen van de ontwikkeling van de organen. En daar maken tumoren net misbruik van." "Macrofagen zijn zeer polyvalent en zeer plastisch. Ze kunnen zowel in pro-inflammatoire zin worden geactiveerd met secretie van cytokines (een immunologische functie) als in ontstekingsremmende zin als trofische cellen, die de homeostase van de weefsels controleren." In het artikel dat in april 2021 gepubliceerd is in Nature Neuroscience, beschrijven de auteurs de verschillende soorten macrofagen die in een glioblastoom worden teruggevonden: zowel in primaire tumoren (weggesneden voor chemotherapie en radiotherapie, 7 patiënten) als bij een recidief na resectie en vervolgens een adjuvante radiotherapie en chemotherapie (4 patiënten). "Een beter inzicht in de macrofagen is absoluut noodzakelijk om de immunosuppressieve circuits te doorbreken die ertoe leiden dat een glioblastoom therapieresistent is", commentarieert prof. Kiavash Movahedi. Om het immunologische landschap van een glioblastoom in kaart te brengen, hebben de immunologen van de VUB in samenwerking met prof. Diether Lambrechts (VIB/KULeuven), prof. Frederik De Smet (KULeuven) en prof. Bart Neyns (UZ Brussel) multiomicstechnieken ingezet: sequencing van het RNA van één cel en CITE-seq (Cellular Indexing of Transcriptomes and Epitopes by Sequencing), waarmee een sequencing van het intracellulaire boodschapper-RNA kan worden uitgevoerd en kwalitatieve en kwantitatieve informatie kan worden verkregen over de eiwitten op het oppervlak van één enkele cel. "Die oppervlaktemoleculen kunnen dan worden gebruikt als biomarkers om de verschillende populaties van macrofagen (of andere cellen zoals T-lymfocyten) te identificeren en te isoleren", aldus prof. Van Ginderachter. "In het artikel in Nature Neuroscience beschrijven we de verschillende types van macrofagen. In een volgende studie gaan we de functie van die verschillende macrofagen analyseren. Vervolgens gaan we proberen gerichte geneesmiddelen uit te dokteren op grond van de kennis die we zo hebben verworven." We zoeken naar geneesmiddelen die de populatie van ontstekingsremmende en dus protumorale macrofagen kunnen omzetten in pro-inflammatoire, antitumorale macrofagen. "We willen een moleculaire schakelaar vinden die de macrofagen in de goede richting stuurt en ze omzet in toxische cellen die de tumor aanvallen", preciseert prof. Movahedi. De checkpointremmers (CTLA-4-antagonisten en PD-1-antagonisten) doen het aantal T-lymfocyten sterk stijgen, maar eens in de tumor stoten ze op ontstekingsremmende macrofagen, waardoor ze hun functie niet kunnen uitoefenen. Het zou theoretisch dus interessant kunnen zijn om een glioblastoom te behandelen met checkpointremmers en tegelijkertijd de immunosuppressieve macrofagen om te zetten in immunostimulerende macrofagen. "Zo'n schema zal waarschijnlijk effectiever zijn dan enkel een PD-1-antagonist of een CTLA-4-antagonist bijvoorbeeld", zegt Jo Van Ginderachter. Een glioblastoom bevat macrofagen afkomstig van monocyten en microgliacellen, weefselspecifieke macrofagen in de hersenen en het ruggenmerg. Monocyten dringen in de tumor en rijpen er dan tot macrofagen. Vorsers van de VUB hebben de functies van die twee groepen macrofagen in vitro onderzocht. Die overlappen elkaar niet volledig. Zo kunnen microgliacellen T-lymfocyten wat beter elimineren, maar beide soorten macrofagen hebben protumorale effecten. De groep van prof. Movahedi en prof. Van Ginderachter heeft in een ex-vivostudie aangetoond dat macrofagen ook de angiogenese stimuleren. Dat moet echter ook nog in vivo worden onderzocht. De vorsers hebben kunnen aantonen dat de ontogenese van de macrofagen bij een glioblastoom verandert volgens het tumorstadium en dat er verschillende groepen van ontogenetisch onderscheiden cellen in verschillende micro-omgevingen zitten en/of verschillende eigenschappen hebben. Dat illustreert het dynamische karakter van het immunologische landschap. De immuuncellen bij een primaire kanker bij de mens bestaan grotendeels uit die twee populaties van macrofagen (82-97%) en in mindere mate uit T-lymfocyten (2-20%). Bij een tumorrecidief is het immunologische compartiment meer gediversifieerd: een hoger percentage T- en B-lymfocyten en meer monocyten (waar bij een primaire tumor de microgliacellen de bovenhand halen). Waarom verandert de ontogenese van de macrofagen bij een tumorrecidief? Een mogelijke verklaring is de adjuvante behandeling en vooral radiotherapie, die ertoe kan leiden dat de residente microglia minder goed kan infiltreren en zich minder goed kan ontwikkelen in een hersentumor, schrijven de auteurs van het artikel in Nature Neuroscience. Het verlies van microglia kan ook te wijten zijn aan een progressieve wijziging van de micro-omgeving en een verlies van residente hersencellen. (....) Bovendien kan de ontsteking als gevolg van de behandeling meer monocyten naar de tumor aantrekken. Daarnaast is aangetoond dat de macrofagen in hypoxische zones van een glioblastoom hoofdzakelijk ontstaan zijn uit monocyten. Misschien, opperen de vorsers, zijn macrofagen afgeleid van monocyten plastischer en kunnen ze zich beter aanpassen aan zo'n omgeving. Gezien de samenstelling van de micro-omgeving van de tumor denken de vorsers van de VUB dat een interventie gericht op de specifieke subgroepen van macrofagen therapeutisch interessant zou kunnen zijn. "Dat zou kunnen leiden tot nieuwe therapeutische targets of het gebruik van biomarkers om de respons op de voorgestelde behandeling te voorspellen", zeggen ze. Prof. Van Ginderachter formuleert nog een belangrijke opmerking over het onderzoek naar een behandeling. In muizenmodellen worden na injectie van cellen van een murien glioblastoom dezelfde subpopulaties van macrofagen teruggevonden als bij de mens. Maar het immunologische landschap is dan toch veeleer zoals bij een tumorrecidief. Modellen van een spontaan glioblastoom bij muizen kunnen de situatie bij de mens beter nabootsen. De gelijkenissen tussen de immunologische compartimenten bij de mens en knaagdieren bevestigen echter de validiteit van de toekomstige preklinische modellen.