...

Prof. Van den Eynde besprak de nieuwe gegevens van de tumoren van slokdarm-, gastro-oesofageale junctie (GEJ) en maag. Ze bevestigden de plaats van de immunotherapie in de behandeling. De CheckMate 648 (1) onderzocht immunotherapie in eerste lijn bij epidermoïd epithelioma van de slokdarm (ESCC). Deze fase 3-studie randomiseerde 970 patiënten met niet-resecabel gevorderd, recurrent of gemetastaseerd ESCC in drie armen: de controlegroep met 5FU-cisplatinum, de groep met 5FU-cisplatinum + nivolumab en de groep met de immunotherapiecombinatie nivolumab + ipilimumab. In de TPS (tumor proportion score) PD-L1?1 (n=315) waren zowel PFS (mediaan 6,9 versus 4,4 maanden; HR 0,65, p 0,0023) als OS (mediaan 15,4 versus 9,1 maanden; HR 0,54, p<0,0001) statistisch beter in de behandeling met chemo + nivolumab vergeleken met chemo. Bij alle patiënten (n=645; 329 PD-L1 <1) was dit verschil minder uitgesproken en dit correleerde met de vaststelling dat in de subgroepanalyse met tumorexpressie PD-L1 < 1 er geen significant verschil is in OS. Behandeling met nivolumab + ipilimumab (arm 3) resulteerde ook in een statistisch betere OS dan chemo (arm 1) zowel bij de patiënten met tumor PD-L1?1 (mediaan 13,7 versus 9,1 maanden; HR 0,64, p=0,001) als bij beoordeling van alle patiënten. Ook hier had de subgroep van patiënten met PD-L1<1 geen voordeel in os. opvallend was dat er de immunotherapiegroep significant verschil pfs, zelfs niet deze met pd-l1>1 (mediaan 4 versus 4,4 maanden; HR 1,02, p 0,8958). De ESCORT-studie (2) is een Chinese studie die gelijkaardige resultaten toont voor camrelizumab, een PD1ab bij ESCC in eerste lijn. Deze studies sluiten aan op de resultaten van KEYNOTE 590 (Lancet 2021) en bevestigen de rol van immunotherapie in combinatie met chemotherapie in standaard eerstelijnsbehandeling van ESCC. In tweede lijn bevestigde de RATIONALE-202 (3), ook een Chinese fase 3-studie, de werkzaamheid van PD-L1ab (tislelizumab) bij ESCC, wat vroeger al werd geobjectiveerd in ATTRACTION-3 (The Lancet Oncol. 2019) en KEYNOTE-181 (J. Clin. Oncol. 2020). De CheckMate-649 (Lancet. 2021) was de eerste studie die de efficaciteit van immunotherapie in de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maag- en GEJ-adenocarcinomen aantoonde. Patiënten met een gevorderde maag- of GEJ- tumor met CPS (combined positive score) PD-L1> 5 hadden met chemo + nivolumab een langere OS en PFS dan met chemo alleen. Alhoewel ook een significant betere overleving werd bekomen bij evaluatie van alle patiënten, ongeacht PD-L1-expressie, bleef de indicatie bij patiënten met een lagere PD-L1-score controversieel.Moehler (4) stelde op ASCO 2021 nieuwe data voor waaruit bleek dat de subgroep van patiënten (606/1.561) met PD-L1<5 geen PFS of OS voordeel had van de toevoeging van nivolumab aan chemotherapie. De CheckMate 577-studie (New Eng J Med 2021) toonde dat adjuvant nivolumab de DFS significant verbeterde versus placebo wanneer toegediend bij patiënten na radiochemotherapie en chirurgie voor slokdarm en GEJ (zowel adenocarcinoma als epidermoïd epithelioma) met pathologische restziekte. Kelly (5) deelde de geactualiseerde resultaten mee en die bevestigden de efficiëntie met een mediane metastasevrije overleving van 28,3 vs. 17,6 maanden (HR 0,74; 95% CI 0,60,0,92). Het nevenwerkingsprofiel was aanvaardbaar met een behoud van levenskwaliteit. Het is een uitdaging om in deze veelheid van gegevens binnen de beperkingen van de terugbetaling de behandelingsstrategie te bepalen. Prof. Van den Eynde gaf ons een informatief overzicht, samengevat op de figuur hieronder. Adjuvante toediening van immunotherapie is, volgens de terugbetalingscriteria, beperkt tot slokdarm- en GEJ-tumoren met onvolledige remissie na neoadjuvante radiochemotherapiebehandeling. Voor gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag en GEJ wordt de goedkeuring van nivolumab in combinatie met FOLFOX of CAPOX (bij CPS PD-L1>5?) als standaardtherapie verwacht. Voor slokdarmcarcinoom (adenocarcinoma en epidermoïd epithelioma) in eerste lijn is er een indicatie voor pembrolizumab in combinatie met 5FU + cisplatinum als de CPS PD-L1>10 bedraagt en voor ESCC in tweedelijnsindicatie voor nivolumab in monotherapie ongeacht de PD-L1-expressie. De juiste keuze van de behandeling is moeilijk en prof. Dekervel besprak de problemen van de bepaling en interpretatie van PD-L1-expressie. Er is een verschil tussen TPS en CPS; de TPS is het percentage PD-L1-positieve tumorcellen ten opzichte van het totaal aantal levensvatbare tumorcellen en de CPS is de verhouding van PD-L1-positieve cellen (tumorcellen, lymfocyten, macrofagen) ten opzichte van het totaal aantal levensvatbare tumorcellen. Een interessante observatie van Zhou et al. (6) was dat de PD-L1- expressie kon verschillen op grond van de lokalisatie (primaire tumor versus metastase) en tijd (voorbeeld na chemotherapiebehandeling). Prof. Dekervel besloot dat PD-L1-expressie de beste test is die we nu hebben, maar dat er nog beperkingen zijn die het gebruik in dagelijkse praktijk bemoeilijken. Prof. Prenen besprak de nieuwe gegevens over HER2-amplificatie, BRAF V600E-mutatie en circulerend tumor-DNA (ctDNA). Hij benadrukte het belang van NGS bij de start van een behandeling voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). De prevalentie van HER2-amplificatie is laag en ze komt in 3-4% van de mCRC voor. Bij linkszijdige en RAS WT-tumoren is het percentage HER-amplificatie hoger. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat in aanwezigheid van HER2-amplificatie/RAS WT-tumoren beantwoorden aan een dubbele HER2-blokkade met trastuzumab + lapatinib of pertuzumab. De DESTINY-CRCO1-trial (7), voorgesteld op ASCO 2021, biedt een nieuwe mogelijkheid. Dit is een fase 2-studie met T-DXd, een antibody drug conjugate (ADC) dat bestaat uit trastuzumab gebonden aan deruxtecan, een topoisomerase-1-inhibitor (DXd) bij patiënten met HER2-expressie/RAS WT/BRAF WT mCRC. De ORR bedroeg bij deze patiënten met HER2 IHC3+ of IHC2+/ISH+, al intensief vooraf behandeld, 45,3%. Het ging wel gepaard met nevenwerkingen waaronder pneumopathie die bij 3% letaal verliep. Verder onderzoek is nodig voordat deze behandeling een plaats kan krijgen in de dagelijkse praktijk. De BRAF V600E-mutatie komt bij mCRC voor bij 5-12% en is prognostisch ongunstig in de gemetastaseerde setting. 15-25% is microsatelliet instabiel en dus kandidaat voor immunotherapie. In de tweede lijn is de combinatie encorafenib en cetuximab op basis van de Beacon-trial (New Eng J Med. 2019) de standaardtherapie. De vraag naar de optimale eerstelijnsbehandeling is nog niet beantwoord. De FIRE-4.5 (8) was de eerste, gerandomiseerde eerstelijnstrial specifiek voor BRAF V600E-mutatie. Deze fase 2-trial gaf geen signaal dat de combinatie mFOLFOXIRI met cetuximab beter was dan met bevacizumab (Bev). Triplet of doublet in combinatie met Bev blijft de behandeling in eerste lijn. Voor het bepalen van deze genetische varianten gebruikt men tumorweefsel, maar ze kunnen ook in circulerend tumor-DNA (ctDNA) in perifeer bloed met liquid biopsy (LB) worden opgespoord. Naast diagnostische toepassing heeft onderzoek van ctDNA ook predictieve en prognostische waarde. De CHRONOS-trial (9) is de eerste studie die een LB gebruikte als predictieve merker om patiënten te selecteren voor rechallenge met EGFRab. Patiënten hadden vooraf al een behandeling gehad met EGFRab met hierop goed antwoord en werden na progressie onder een EGFRab-vrije behandeling geselecteerd voor rechallenge wanneer op LB geen RAS/BRAF/EGFR-mutaties werden vastgesteld. De ORR bedroeg 30% en de ziektecontrole 63%, wat goed is in deze reeds intensief behandelde patiëntengroep. Prof. Dekervel besprak de CIRCULATE-studie (10) die LB en ctDNA als prognostische factor illustreerde bij patiënten met reseceerbare CRC. Hiervoor gebruikten ze een gepersonaliseerde, tumorgeïnformeerde ctDNA-test. Resultaten van de afname vier weken postoperatief bevestigden de sterk prognostische waarde van ctDNA. De DFS na zes maanden, weliswaar na korte opvolging, bedroeg in de groep met stadium I-III 99,2% (ctDNA-) vs. 83,1% (ctDNA+) HR 24,4. Prof. Dekervel was ervan overtuigd dat deze test in de toekomst belangrijk zal worden voor de follow-up van patiënten. De panelleden bevestigden dit, maar wezen op de praktische problemen. Prof. Dekervel richtte nog onze aandacht op de KRASG12C-mutatie. Dit is een puntmutatie met substitutie van glycine door cysteïne in codon 12. Deze specifieke mutatie is potentieel gericht te behandelen door KRAS-inhibitor (sotorasib). Een retrospectieve analyse van 17.009 patiënten met gastro-intestinale tumoren voorgesteld op ASCO 2021 en ESMO 2021 (11) gaf ons een inzicht in de prevalentie van KRAS-mutatievarianten en in het bijzonder de G12c-variant. KRAS G12C-mutaties waren zeldzaam en kwamen voor bij 4,3% van de gastro-intestinale tumoren, relatief het meest voorkomend bij appendix en colon, zelden bij slokdarm, maagtumoren en HCC en niet bij anale tumoren. Prof. Van Laethem (ULB) overliep de klinisch belangrijke, nieuwe gegevens van het cholangiocarcinoma (CC). Chemotherapie blijft belangrijk met Gem-Cis in eerste lijn en FOLFOX in tweede lijn als standaardtherapie. De NIFTY-trial (12) suggereert nal-IRI + 5FU als mogelijke tweedelijnsbehandeling. In deze fase 2-studies is deze combinatie in alle eindpunten beter dan de controle 5FU. De toekomst voor nieuwe behandelingsmogelijkheden zijn specifieke behandelingen gericht op moleculaire alteraties. De fase 2-studie FIGHT-202 (Lancet Oncol. 2020) had de efficiëntie van behandeling met pemigatinib voor patiënten met tumoren met FGFR-fusies/rearrangements in intrahepatisch CC (ICC) in tweede lijn, al aangetoond. EMA heeft de behandeling goedgekeurd en ze is beschikbaar in een 'compassionate use'-programma. Een update (13) van de FIGHT-202-trial op ASCO 2021 bevestigde de resultaten. De ORR was 37%, mediane PFS 7 maanden en mediane OS 17,5 maanden en bij respons een indrukwekkende mediane OS van 30,1 maanden. Ook voor IDH1-mutaties werd efficiëntie van behandeling al aangetoond. De fase 3-studie ClarIDHy (Lancet Oncol. 2021) vergeleek ivosidenib (IDH1-inhibitor) met placebo in tweede lijn voor gevorderd ICC met IDH1-mutatie. De winst was matig met vooral een hoger% ziektecontrole en statistische verbetering van de PFS. Op ASCO GI 2021 stelden de auteurs een update (14) voor met OS resultaten. Behandeling met ivosidenib verbeterde de OS en na een statistische correctie voor cross-over waren de resultaten significant (gecorrigeerde mediane overleving 10,3 maanden versus 5,1 maanden, HR 0,49, p< 0,001). Dit overlevingsvoordeel is klinisch relevant en het is spijtig, zei prof. Van Laethem, dat deze molecule in België nog niet beschikbaar is. Prof. Dekervel besprak in de sessie translationeel onderzoek de studie van Makawita (15). Die stelde op ASCO 2021 resultaten voor van een genomische profilering van 3.067 patiënten met ICC en plaatste de IDH1-mutatie in de bredere context van behandelbare mutaties. Ze vonden een IDH1-mutatie bij 14% en IDH2- mutatie bij 4%. IDH1- en IDH2-mutatie komen niet samen voor. Klinisch belangrijk was dat andere potentieel behandelbare genetische alteraties, zoals FGFR-alteraties, en biomerkers potentieel predictief voor respons op immunotherapie (microsatelliet instabiliteit, TMB, PD-L1-expressie) significant minder voorkwamen bij IDH-mutaties in vergelijking met IDHwt ICC, wat aansluit bij het gegeven dat IDH een aandrijvende oncogene mutatie is. Alle panelleden bevestigden de noodzaak om vroegtijdig in de palliatieve behandeling van ICC een analyse naar deze moleculaire alteraties aan te vragen en benadrukten ook het belang van klinische trials. De standaard adjuvante behandeling na chirurgie voor resecabel pancreascarcinoma (PDAC) is bij de fitte patiënt FOLFIRINOX (New Eng J Med 2018). De APACT-studie (J Clin Oncol. 2019) die nab-paclitaxel + gemcitabine (Gem) testte was negatief in het eerste eindpunt PFS. De langetermijnsresultaten voorgesteld door Tempero (16) toonden wel een langere overleving maar, besloot prof. Van Laethem, dit is geen reden om de huidige standaardbehandeling te wijzigen en er is geen plaats voor de combinatie nab-paclitaxel+Gem in de adjuvante setting. Er is een trend om de chemotherapie +/- radiotherapie bij resecabele en borderline resecabele PDAC neoadjuvant toe te dienen. PREONPAC (17) is de eerste fase 3-studie die neoadjuvant Gem in combinatie met radiotherapie vergelijkt met Gem postoperatief. Prof. Van Laethem besprak de langetermijnsresultaten (18) voorgesteld op ASCO 2021 na follow-up van mediaan 56 maanden en benadrukte het belang ervan. In de (intention-to-treat) ITT-populatie was nu, na langere observatie, de mediane OS 15,7 maanden in de neoadjuvant behandelde groep vs. 14,3 maanden in de adjuvante arm (HR 0,73; p=0,025) en bij de gereseceerde patiënten bedroeg de mediane overleving resp. 33,7 maanden vs. 17,3 maanden (HR 0,47; p <0,001) met een overleving na vijf jaar van 31,2% vs. 10,3%. De trial bevestigde dus een overlevingsvoordeel voor patiënten die neoadjuvante radiochemotherapie kregen. De vraag welk chemotherapieschema optimaal is en of combinatie met radiotherapie een voordeel biedt, is hierdoor nog niet beantwoord en is het onderwerp van meerdere lopende trials. Chinese onderzoekers testten hepatische arteriële infusiechemotherapie (HAIC) voor HCC. Een fase 3-studie (19) randomiseerde nog onbehandelde patiënten met gevorderd HCC gerandomiseerd tussen HAIC met FOLFOX (HAIC-FO) en sorafenib. HAIC-FO was superieur aan sorafenib. Dit sluit aan bij de positieve resultaten van drie andere Aziatische HAIC-trials waarvan twee in associatie met sorafenib ( Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2018, JAMA Oncol. 2019) en een in vergelijking met TACE ( Ann.Oncol. 2020). Prof. Van Laethem concludeerde dat HAIC een Chinese specialiteit is, maar dat het tijd is dit ook te testen in een westerse populatie.