Enfortumab vedotin brengt veel hoop voor gevorderd urotheelcelcarcinoom

Doelgerichte behandeling met enfortumab vedotin (EV) toonde in fase 1- en 2-studies reeds veelbelovende resultaten aan (1,2). Recent zijn de resultaten van de fase 3-studie (EV-301) gepubliceerd in The New England Journal of Medicine (3): de studie werd voortijdig stopgezet wegens de superieure resultaten in de EV-groep. Eén van de auteurs, medisch oncoloog prof. Christof Vulsteke (AZ Maria Middelares/Geïntegreerd Kankercentrum Gent/UA), spreekt van een doorbraak: "EV zal zich voor deze patiëntengroep snel een weg banen naar een eerstelijnsbehandeling, weliswaar in combinatie met immunotherapie." Patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom (UC) na platinumgebaseerde chemotherapie en immunotherapie (anti-PD-1/PD-L1) hebben een slechte prognose en weinig of geen behandelingsopties. "Voor deze mensen zijn er dan geen zinvolle opties meer om het leven kwalitatief te verlengen. Na zeven maanden ligt de mortaliteit op ongeveer 50%. Het is dus een patiëntenpopulatie met een belangrijke medische noodzaak," aldus prof. Vulsteke. De standaardbehandeling bij uitgezaaide UC omvat in eerste lijn platinumgebaseerde chemotherapie met in tweede lijn checkpointinhibitie (CPI). Sinds kort kan immunotherapie ook nog als onderhoudsbehandeling worden gegeven. "In vergelijking met vijf jaar geleden, zitten we in een stroomversnelling wat betreft nieuwe, innovatieve producten voor UC. Met EV hebben we nu een nieuwe mogelijkheid: een zeer doelgerichte therapie die de overleving op korte termijn drastisch zal kunnen verlengen, mét behoud van de levenskwaliteit." EV is een antibody-drug conjugate (ADC), bestaande uit een monoklonaal antilichaam dat chemisch gebonden is aan monomethyl auristatine E, een type chemodrug. EV richt zich op nectine-4, een eiwit dat een verhoogde expressie kent in UC en zich op het oppervlak van de meeste blaaskankercellen bevindt. De internationale, gerandomiseerde, fase 3-studie EV-301 omvatte 608 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde UC die reeds platinum-chemo gekregen hadden en ziekteprogressie vertoonden tijdens of na behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer. Randomisatie gebeurde in een 1:1-ratio naar een behandeling met EV of klassieke platinumgebaseerde chemotherapie (vinflunine, docetaxel, paclitaxel). Het primair eindpunt was de totale overleving (OS). Op de interimanalyse (mediane follow-up 11,1m) toonde de EV-arm reeds een significante verlenging van de OS aan tegenover de chemogroep, met een 30% verlaagde sterftekans (mediane OS: 12,88 m vs. 8,97 m, respectievelijk; HR 0,7 CI 95%: 0,56-0,89). Op basis daarvan werd de studie stopgezet, met de mogelijkheid tot cross-over voor patiënten uit de chemogroep. Daarnaast was de progressievrije overleving (PFS), één van de secundaire eindpunten, ook significant verlengd in de EV-arm, met 38% minder risico op ziekteprogressie of sterfte tegenover chemotherapie (mediane PFS: 5,55 m vs. 3,71 m; HR 0,62 CI 95%: 0,51-0,75). Ook de totale respons lag hoger in de EV-arm dan in de chemogroep (40,6%; CI 95%: 34,9-46,5 vs. 17,9%; CI 95%: 13,7-22,8; p<0,001). Van de EV-groep verkreeg 4,9% een complete respons tegenover 2,7% in de chemogroep. De ziektecontrole ( disease control) was tevens superieur in de EV-arm (71,9% vs. 53,4%, p<0,001). "Wat betreft acute toxiciteit gaf EV voornamelijk huidtoxiciteit, perifere neuropathie en hyperglycemie, nevenwerkingen die over het algemeen beter verdragen worden dan de toxiciteit veroorzaakt door de klassieke chemo. Zo kwam febriele neutropenie bij 5,5% in de chemogroep voor tegenover bij 0,7% in de EV-arm. Men moet echter in het achterhoofd houden dat deze populatie reeds in de eerste lijn chemotherapie heeft gehad die beducht staat voor het ontwikkelen van perifere neuropathie. Op basis van deze studieresultaten verwacht ik dat dit zeer snel richting een early access program zal gaan en er in de loop van dit jaar nog een terugbetalingsregeling zal komen voor deze populatie patiënten waarbij er een belangrijke medische noodzaak is." Omwille van de aangetoonde superioriteit van EV tegenover klassieke chemotherapie, startten inmiddels ook studies waar dit in de eerste lijn gegeven wordt bij uitgezaaide UC. "De fase 2-studie waarin EV in combinatie met pembrolizumab in de eerste lijn werd onderzocht, toonde reeds opmerkelijke resultaten aan. Inmiddels is de fase 3-studie EV-302 (EV + pembro vs. chemo) aan de gang in de Verenigde Staten en deze zal binnenkort ook hier van start gaan. Het heeft een veelbelovende opzet en we verwachten dat het effect met CPI veel groter zal zijn. En omdat er dan nog geen chemotherapie is gegeven, hopen we tevens op minder neuropathie." Tenslotte lopen er ook studies waarbij CPI in monotherapie en CPI plus EV onderzocht wordt bij spierinvasieve blaaskanker (niet-uitgezaaid) in de neo-adjuvante setting (Keynote-905/EV-303). "Ik zou alle patiënten voor deze studies motiveren, omdat het een extra, veelbelovende optie biedt en de beste kans om het product op dit moment te verkrijgen is in studieverband. Mocht je toch de klassieke chemotherapie krijgen, heb je nadien alsnog de mogelijkheid tot een cross-over," gaf prof. Vulsteke nog mee.