ENCO-BINI-CETUX: nieuwe behandeling voor gemetastaseerde colorectale kanker met de BRAF V600E-mutatie

Bij 10-15% van de patiënten met een gemetastaseerde, colorectale kanker vertoont de tumor de BRAF V600E-mutatie. De prognose bij die patiënten is slecht. Studies met chemotherapie op basis van irinotecan hebben geen denderende resultaten opgeleverd en BRAF-remmers alleen werken niet gezien de retroactieve activering van EGFR bij een dergelijke tumor, wat resulteert in een continue vermenigvuldiging van de cellen.De onderzoekers van de BEACON CRC-studie zijn uitgegaan van de hypothese dat het mogelijk moet zijn die nadelen te omzeilen door middel van een combinatie van drie geneesmiddelen die gericht zijn tegen verschillende wegen die belangrijk zijn voor de groei en de uitbreiding van de tumor.De vorsers hebben eerst een verkennend onderzoek uitgevoerd bij dertig patiënten met een gemetastaseerde colorectale kanker die niet hadden gereageerd op één of twee eerdere behandelingslijnen, om de veiligheid te testen van hun nieuwe combinatietherapie, zijnde encorafenib (ENCO), binimetinib (BINI) en cetuximab (CETUX). De toxiciteit bleek aanvaardbaar te zijn en de klinische resultaten waren zeer interessant. Op grond van die gegevens hebben de vorsers beslist om een gerandomiseerde fase III-studie met de drievoudige combinatietherapie op touw te zetten.De BEACON CRC-studie is een multicentrische, open fase III-studie die werd uitgevoerd bij 665 patiënten met een gemetastaseerde colorectale kanker met de BRAF V600E-mutatie bij wie één of twee eerdere behandelingslijnen waren mislukt. De patiënten werden in drie behandelingsgroepen ingedeeld: 224 patiënten werden behandeld met de drievoudige combinatietherapie, een combinatie van ENCOBINI-CETUX en 220 patiënten werden behandeld met een combinatie van ENCO en CETUX. De overige 221 patiënten vormden de controlegroep en werden behandeld met irinotecan of FOLFIRI plus cetuximab (naar keuze van de onderzoeker).Het primaire eindpunt was de totale overleving net zoals in de verkennende studie. Gezien de bemoedigende resultaten die in de verkennende studie werden waargenomen, hebben de vorsers er nog een tweede primair eindpunt aan toegevoegd: het totale responspercentage, namelijk het percentage patiënten met een complete of partiële remissie. Het responspercentage is een interessante directe maat van de antitumorale activiteit van de geteste geneesmiddelen. De respons werd geëvalueerd bij de eerste 330 patiënten die in de studie werden opgenomen. Secundaire eindpunten in de studie waren de totale overleving in de groep die werd behandeld met ENCO-CETUX, versus de controlegroep, de progressievrije overleving, de duur van de respons en de veiligheid.Enthousiasme in Barcelona na de presentatie van de resultaten, die de verwachtingen van de vorsers hebben ingelost. Het primaire eindpunt werd immers bereikt. De totale overleving bedroeg negen maanden met de drievoudige combinatietherapie en 5,4 met de controleschema's, een zeer significant verschil (p < 0,0001).Ook was er een zeer significant verschil in responspercentage: 26% met de drievoudige combinatietherapie en 2% met de controleschema's (p < 0,0001). De gemiddelde totale overleving met de tweevoudige combinatietherapie (zonder binimetinib) bedroeg 8,4 maanden versus 5,4 maanden met de controleschema's, eveneens een statistisch significant verschil (p = 0,0003).De toxiciteit van de nieuwe combinaties was redelijk en strookte met wat je mag verwachten met zo'n zware behandeling. 58% van de patiënten die werden behandeld met de drievoudige combinatietherapie, 50% van de patiënten die werden behandeld met de tweevoudige combinatietherapie, en 61% van de patiënten van de controlegroep hebben graad ? 3-bijwerkingen ontwikkeld.In de BEACON CRC-studie werd dus een significante verbetering van de totale overleving en het responspercentage waargenomen met de drievoudige combinatietherapie ENCO-BINI-CETUX. Het is daarmee de eerste studie waarin een betere overleving werd vastgesteld met een gericht behandelingsschema zonder chemotherapie bij patienten met een gemetastaseerde colorectale kanker met de BRAF V600E-mutatie. Die nieuwe combinatietherapie zou dan ook de nieuwe standaardbehandeling moeten worden.Nog een laatste belangrijk gegeven, zo'n combinatietherapie zou nog effectiever kunnen zijn als eerstelijnstherapie, maar dat is een ander avontuur voor toekomstige congressen. Wat er ook van zij, er is eindelijk zicht op beterschap voor die patiënten met een zeer slechte prognose.