EHA 2021: een bloemlezing

In deze samenvatting vindt u een bloemlezing van enkele interessante onderwerpen die aan bod kwamen bij het presidentiële symposium, de plenaire sessies en de late breaking orale presentaties. Professor Ali T. Taher, van de American University of Beirut Medical Center in Libanon, presenteerde de resultaten van de BEYOND-studie. De niet-transfusieafhankelijke, of non-transfusion dependent (NTD) vorm van ß-thalassemie, een erfelijke bloedziekte met verminderde productie van hemoglobine (Hb), wordt gekenmerkt door een milde tot matige chronische anemie en ijzerstapeling, waarbij transfusies occasioneel nodig kunnen zijn, bijvoorbeeld bij zwangerschap of operaties. Ondanks de onafhankelijkheid van transfusies kunnen patiënten met NTD-ß-thalassemie nog steeds ernstige morbiditeiten ontwikkelen in verschillende orgaansystemen en een verminderde kwaliteit van leven hebben. Het is ook bekend dat een hoger Hb bij diagnose, én een verhoging van het Hb gepaard gaan met minder morbiditeiten, die zich bovendien pas later voordoen. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van anemie bij NTD-ß-thalassemie. Luspatercept is een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor de behandeling van bloedarmoede bij transfusieafhankelijke ß-thalassemie en werd in deze studie geëvalueerd bij patiënten met NTD-ß-thalassemie. De BEYOND-studie, waaraan centra deelnamen uit het Verenigd Koninkrijk, Italië, Griekenland, de Verenigde Staten, Thailand en Libanon, includeerde 145 volwassenen met NTD-ß-thalassemie in een dubbelblinde, gerandomiseerde, klinische fase 2-studie en vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van luspatercept met placebo. De studie werd gedeblindeerd na een interimanalyse. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten met een Hb-toename van minstens 1g/dl over de periode van week 13-24. Dit werd behaald bij 77% van de patiënten in de luspaterceptgroep, versus 0% in de placebogroep. Bovendien was er bij 52% van de patiënten een toename van >1,5g/dl. Bij een subgroepanalyse werd dit voordeel bevestigd voor alle subgroepen. De patiënten in de interventiearm rapporteerden ook een hogere score van de kwaliteit van leven, wat wijst op een vermindering van klinische symptomen zoals vermoeidheid en zwakte. De verbetering van de kwaliteit van leven correleerde significant met de toename van het hemoglobinegehalte. Belangrijk is dat de incidentie van bijwerkingen die tijdens de behandeling ontstonden vergelijkbaar was tussen de luspatercept- en placebogroepen en dat er geen overlijdens, maligniteiten of trombo-embolische nevenwerkingen voorkwamen. Professor Taher concludeerde dat luspatercept effectief en veilig is voor de behandeling van patiënten met NTD-ß-thalassemie. Professor Peter Hillmen van St James's University Hospital in Leeds (UK) presenteerde tijdens het presidentieel symposium het late breaking abstract LB1900, met de resultaten van de ALPINE-studie. Enkele jaren geleden was er een enorme doorbraak voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL), namelijk door remming van de B-cel-receptoractivatie via Bruton's tyrosinekinase (BTK). Zanubrutinib is een BTK-remmer van de volgende generatie die is ontworpen voor krachtige en aanhoudende remming van BTK en tegelijkertijd off-target effecten van eerstegeneratieremmers zoals ibrutinib beperkt. De activiteit en verdraagbaarheid van zanubrutinib zijn reeds aangetoond bij patiënten met CLL/SLL in klinische onderzoeken in een vroege fase. De ALPINE-studie bevestigt nu de bevindingen van deze studies door een rechtstreekse vergelijking van de veiligheid en efficaciteit van zanubrutinib en ibrutinib bij 415 patiënten met recidiverende/refractaire CLL/SLL. Uit een tussentijdse analyse na 12 maanden bleek dat de totale respons bij met zanubrutinib behandelde patiënten significant hoger was dan bij patiënten die met ibrutinib werden behandeld (78,3% vs. 62,5%). Evenzo waren de totale progressievrije overleving en de algehele overlevingspercentages hoger in de zanubrutinibgroep. Bij zanubrutinib werden minder vaak atriumfibrilleren/fladderen, ernstige bloedingen, en infecties van graad ?3 gezien, evenals bijwerkingen die leidden tot onderbreking van de behandeling. Neutropenie kwam echter vaker voor bij zanubrutinib dan bij ibrutinib (28,4% vs. 21,7%). Samengevat vertoonde zanubrutinib een selectievere remming van BTK, wat resulteerde in een verbeterde werkzaamheid en veiligheid in vergelijking met ibrutinib. Professor Marcel Levi, hematoloog bij de Amsterdam University Medical Centers (Nederland) en de University College of London (Verenigd Koninkrijk), bracht een ongelofelijk interessante presentatie over een onderwerp dat niemand onberoerd heeft gelaten het afgelopen jaar, namelijk covid-19. En niet alleen raakt covid-19 iedereen, wereldwijd, in alle lagen van de bevolking, een infectie met dit virus kan ook alle orgaansystemen raken. Het hematologische systeem, en meer bepaald de stolling, zijn hierop geen uitzondering. Hoewel men zou kunnen denken dat hematologische maligniteiten en covid-19 weinig met elkaar te maken hebben, liet prof. Levi zien dat vrijwel alle patiënten met een ernstige ziekte in meer of mindere mate ook coagulopathie vertonen. Bij verschillende hematologische aandoeningen is ook aangetoond bijvoorbeeld dat de aanwezigheid van coagulopathie (of de persistentie daarvan) correleert met de prognose van deze patiënten. En het gaat niet alleen over trombose, maar ook over een verhoogd risico op bloedingen. Tissue factor (TF) speelt hierbij een belangrijke rol. Ook bij kanker zijn er regulerende processen die dan geactiveerd kunnen worden, maar slechts tot op zekere hoogte. Naast de kanker zelf, zijn er ook vele kankerbehandelingen die een verhoogd risico geven op arteriële en/of veneuze trombose, evenals microangiopathie. Een belangrijke rol wordt daarbij ook gespeeld door trombocyten, evenals het vrijkomen van grote hoeveelheden Von Willebrandfactor (vWF), waarbij multimeren worden gevormd die het 'klief-proteïne' ADAMTS13 verbruiken. Prof. Levi besprak vervolgens covid-19, en de daaraan gerelateerde trombose en coagulopathie, die verschilt van wat we doorgaans zien bij ernstige infecties. Het was al snel duidelijk in de eerste publicaties dat er stollingsactivatie plaatsvond, en dat D-dimeergehaltes correleerden met de ernst van de ziekte en prognose. De D-dimeergehaltes zijn echter disproportioneel verhoogd ten opzichte van bv. andere stollingsfactoren, en hieraan liggen mogelijks verschillende factoren ten grondslag, zoals de depositie van fibrine in de longen (waarvan D-dimeren een afbraakproduct zijn). Intussen werd ook gevonden dat lage ADAMTS13-gehaltes gepaard gaan met een slechtere prognose. We weten nu ook dat coronavirussen endotheelcellen rechtstreeks kunnen infecteren, wat wellicht de reden is van de coagulopathie en het ernstige multi-orgaanfalen bij sommige patiënten. Vervolgens besprak prof. Levi het opmerkelijke feit dat ongeveer 30% van covid-19-patiënten een diepe veneuze trombose en/of longembolie (PE) ontwikkelt, wat uiteraard een enorme impact heeft op de prognose. Samenvattend besprak prof. Levi nog eens de verschillende onderliggende mechanismen van coagulopathie, zoals schematisch weergegeven in figuur 1 (pagina 63). Deze covid-19-coagulopathie heeft kenmerken van gedissemineerde intravasculaire coagulopathie (DIC), cytokinestorm, antifosfolipidensyndroom en trombotische microangiopathie, maar we moeten concluderen dat dit een op zichzelf staande entiteit is. Prof. Levi zei dat tot voor kort dit het punt was waarop hij zijn presentatie zou hebben beëindigd, ware het niet dat we recent geconfronteerd werden met een geheel nieuw fenomeen, namelijk de zeldzame gevallen van trombose gepaard gaande met trombocytopenie die opgemerkt werden na vaccinatie met enkele van de covid-19-vaccins. Greinacher et al. beschreven als eerste dat dit leek samen te hangen met antilichamen gericht tegen plaatjesfactor 4, echter zonder correlatie met gebruik van heparine, waarbij dit fenomeen al gekend is, namelijk heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT). Dit werd later bevestigd in andere case series, en intussen weten we dat dit kan leiden tot zeer zeldzame vormen van trombose zoals mesenteriële en cerebroveneuze trombose. Uiteraard een compleet ander mechanisme dan de tromboses die we zien bij de ziekte covid, maar ook langs deze weg helaas dus weer een link tussen het coronavirus en trombotische complicaties. Hij concludeerde met de volgende belangrijke, samenvattende punten: - Hoewel coagulopathie bij ernstig zieke patiënten dezelfde klinische kenmerken kan hebben, is de onderliggende pathofysiologie bij covid-19 geheel verschillend; - Productie van trombine, beschadiging van endotheliale cellen, en abnormale interactie van de trombocytenvaatwand spelen een rol bij zowel kanker als covid-19; - Een beter begrip van deze coagulopathieën kan mogelijk helpen bij het ontwikkelen van betere behandelingen, en preventieve strategieën. Professor Thierry Facon van de Universiteit van Lille (Frankrijk) presenteerde de verwachte update met de resultaten van de algehele overleving ( overall survival, OS) van de MAIA-studie, die bij de vorige presentatie op ASH 2020 nog niet matuur waren (LB1901). Deze fase 3-studie evalueerde D-Rd (daratumumab plus lenalidomide en dexamethason) versus Rd (lenalidomide en dexamethason) bij 737 patiënten die niet in aanmerking kwamen voor een hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Opmerkelijk was dat 43% van de deelnemende patiënten 75 jaar of ouder waren. De primaire analyse van MAIA toonde een daling van 44% van het risico op ziekteprogressie of overlijden (of progressievrije overleving, progression free survival, PFS) na behandeling met D-Rd in vergelijking met Rd alleen. Bij een mediane follow-up van bijna vijf jaar (56,2 maanden) werd nu de vooraf gespecificeerde interimanalyse van OS gepresenteerd. De toevoeging van daratumumab aan de behandeling met Rd verminderde het risico op overlijden aanzienlijk met 32% ( hazard ratio, 0,68; P=0,0013) met een geschatte OS na vijf jaar van 66,3% in de D-Rd-groep, vergeleken met 53,1% in de Rd-groep alleen. Dit ondanks het feit dat 46% van de patiënten in de Rd-arm die een volgende therapie kregen, daratumumab kregen. Ook het voordeel in PFS van D-Rd versus Rd dat in de initiële analyse al werd gezien, bleef bestaan met een geschatte progressievrije overlevingskans na vijf jaar van 52,5% tegenover 28,7%. De totale respons was 93% voor D-Rd vs. 82% voor Rd alleen, met een hogere stringent complete repons (sCR), namelijk 35% vs. 15%. Het nevenwerkingenprofiel bleef zoals verwacht voor D-Rd, en de meest voorkomende (>15%) graad 3/4-bijwerkingen voor D-Rd en Rd waren neutropenie (54% vs. 37%), pneumonie (19% vs. 11%), anemie (17% vs. 22%) en lymfopenie (16% en 11%). Professor Facon concludeerde dat het PFS voordeel dat gezien werd bij de initiële analyse van de MAIA-studie, met gebruik van upfront D-Rd, na vijf jaar follow-up kon worden bevestigd en tevens vertaald wordt naar een significant voordeel in OS. Professor Arnon Kater van het Amsterdam Medical Center (Nederland) presenteerde het tweede late breaking abstract waarin data werden gedeeld over de behandeling van CLL/SLL (chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom), deze keer in eerste lijn, dus bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. De rationale om ibrutinib en venetoclax te combineren voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL) komt voort uit de complementaire werkingsmechanismen van de twee therapieën. Ibrutinib mobiliseert CLL-cellen uit de lymfeklieren en remt de proliferatie van kankercellen, terwijl venetoclax de circulerende kankercellen doodt. Momenteel is ibrutinib geregistreerd voor behandeling in eerste lijn tot progressie, en venetoclax (in combinatie met een CD20-inhibitor) voor een behandeling in 12 cycli. Indien de combinatie werkzaam blijkt, zou dat mogelijk kunnen toelaten om patiënten niet continu te moeten behandelen. De GLOW-studie is een gerandomiseerde, klinische fase 3-studie die de werkzaamheid en veiligheid van ibrutinib + venetoclax (I+V) onderzoekt als eerstelijns orale behandeling met een vaste duur van 12 cycli, in vergelijking met chloorambucil + obinutuzumab (Clb+O) voor zes cycli, voor niet eerder behandelde CLL/SLL-patiënten. In totaal werden 211 patiënten gerekruteerd, waarvan ongeveer één derde ouder dan 75 was, en de mediane follow-up ten tijde van deze analyse was 27,7 maanden. Patiënten behandeld met I+V hadden een significant verbeterde progressievrije overleving (progression free survival, PFS) in vergelijking met patiënten behandeld met Clb+O, namelijk 'nog niet bereikt' vs 21,0 maanden (HR 0,216). Dit was consistent in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Bovendien was het aantal patiënten met niet-detecteerbare minimal residual disease (uMRD) in zowel beenmerg als perifeer bloed ook significant hoger in de I+V-arm drie maanden na het einde van de behandeling (figuur 2). Belangrijk is dat 84,5% van de patiënten nog altijd uMRD in perifeer bloed hadden 12 maanden na het einde van de behandeling. Ook hadden meer patiënten in de I+V-arm een complete respons (38,7 vs. 11,4%) en was er een langere tijd totdat een volgende therapie nodig was. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (34,9%), diarree (10,4%) en hypertensie (7,5%) voor I+V. Samen met de resultaten van de CAPTIVATE-studie toont de GLOW-studie dat I+V als eerstelijnsbehandeling voor CLL/SLL een hogere efficaciteit laat zien dan Clb+O met een diepere en langduriger remissie en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel.