...

Tot op heden zijn slechts tien ADC's goedgekeurd voor klinisch gebruik, waarvan negen tot de eerste generatie behoren en één tot de tweede generatie. Mablink Bioscience behoort wereldwijd tot een van drie spelers die ADC's van de derde generatie ontwikkelen en ontvangt daarvoor Belgische steun van de Stichting Fournier -Majoie. De ontwikkeling van antilichaam-drugconjugaten of ADC's als doelgerichte kankertherapie kent een razendsnel tempo. Ze bestaan uit een monoklonaal antilichaam (mAb), waaraan 'gedeactiveerde' cytotoxische geneesmiddelen ( payload) zijn gekoppeld door middel van een chemische linker. Het antilichaam dat selectief gericht is tegen specifieke antigenen of receptoren op tumorcellen levert zo de chemodrug zeer doelgericht. Eens in de tumorcellen, worden de geneesmiddelen vrijgezet met activatie van het cytotoxisch vermogen. De ontwikkeling van een volledig functionele en werkzame ADC is enorm uitdagend. De selectie van het antigeen, het mAb, de cytotoxische payload en de wijze waarop een antilichaam gekoppeld is aan de payload (stabiliteit van de linker) zijn de belangrijkste factoren inzake de veiligheid en werkzaamheid van ADC's. Negen van de tien tot dusver goedgekeurde ADC's behoren tot de eerste generatie, maar die komen met een aantal beperkingen, weet medeoprichter en CSO van Mablink Bioscience (Lyon), dr. Warren Viricel: "De meeste ADC's van de eerste generatie zijn vrij onstabiel op het vlak van plasma- en payloadstabiliteit. Zo lekt een deel van de payload in de circulatie, met systemische toxiciteit tot gevolg. Bovendien zijn deze ADC's sterk heterogeen. Dat wil zeggen dat het aantal moleculen van een geneesmiddel dat gekoppeld is aan één antilichaam, uitgedrukt als de drug-to-antibody ratio (DAR), niet constant is. Tevens zijn er variaties in de conjugatiesites waarop de cytotoxische lading aan een antilichaam gekoppeld kan worden, wat de farmacologische parameters van het geneesmiddel kan beïnvloeden." De ADC's van de tweede generatie zijn ontwikkeld met het oog op een verbeterde homogeniteit en plasmastabiliteit. "Daarvoor zijn site-specifieke conjugatietechnieken ontwikkeld, maar deze hebben als nadeel dat er slechts twee conjugatiesites mogelijk zijn, met een kleine DAR (DAR2 in het algemeen) als gevolg." De meeste van deze ADC's zijn echter nog niet goedgekeurd voor klinisch gebruik. Dr. Viricel heeft een linker-technologie ontwikkeld die toelaat een hoge én homogene DAR te bereiken (DAR8). De innovatieve PSARlink?-technologie berust zich op de drug-linker polysarcosine, een monodispers polymeer met een homogeen moleculair gewicht dat een afschermende, hydrofiele mantel vormt rond de hydrofobe, cytotoxische geneesmiddelen. "Door het hydrofiel karakter van het ADC te verhogen, kunnen we een grotere payload aan het antilichaam koppelen, de halfwaardetijd van de blootstelling vergroten en de niet-specifieke afgifte in gezonde weefsels verminderen.Zo wordt een zeer hoge dosis van cytotoxische geneesmiddelen afgeleverd, terwijl het risico op bijwerkingen wordt verkleind. De therapeutische index wordt dus vergroot." Deze technologie biedt een brede waaier aan mogelijkheden, en kan ook gebruikt worden met bestaande en nieuwe soorten chemodrugs. De op die manier gegenereerde ADC's kunnen bij de behandeling van zowel vloeibare als vaste tumoren gebruikt worden. De PSARlink?-gebaseerde ADC's hebben in vergelijking met de ADC's van de eerste en tweede generatie reeds een hogere doeltreffendheid tegen tumoren en een veel grotere tolerabiliteit aangetoond. Tot slot kan het ADC-platform zich ook perfect lenen voor gerichte toepassingen buiten de oncologie, met de mogelijkheid om een mAb vast te maken aan actieve immunostimulerende, anti-inflammatoire of anti-infectieuze bestanddelen. Het groot potentieel van deze technologie is ook de Stichting Fournier-Majoie niet ontgaan. "Het is niet één product, maar een technologisch platform met een breed toepassingsgebied", vertelt voorzitter en CEO van de Stichting Fournier-Majoie, Jérôme Majoie: "ADC's passen perfect in het plaatje van een meer gespecialiseerde en gepersonaliseerde aanpak. Wij geloven dat deze middelen in de toekomst een zeer grote impact zullen hebben op de behandeling van kankerpatiënten." De Stichting Fournier-Majoie biedt veelbelovende onderzoekers een brug naar ondernemerschap, zodat hun projecten de klinische fases kunnen bereiken. Hierbij spitsen zij zich enkel toe op de oncologie. "We hebben momenteel drie kandidaatgeneesmiddelen met ADC in preklinische ontwikkeling. De eerste twee omvatten ADC's voor acute myeloïde leukemie en multipel myeloom. Door een recente investeringsronde zijn we echter in parallel gestart met de ontwikkeling van een ADC voor solide tumoren omwille van de hoge onbeantwoorde medische nood. Dit programma is nu prioritair. Het doel is om in 2024 te kunnen overgaan op een klinische fase 1-2-studie. Idealiter zouden we hierna een pivotale fase 2-studie opstarten, die met de nodige resultaten zou kunnen leiden tot een vroegtijdige goedkeuring van het ADC in 2028", aldus dr. Viricel.