...

Dr. Jerome Galon, hoofd van het INSERM Laboratory of Integrative Cancer Immunology in Parijs, besprak de waarde van de Immunoscore, een in-vitrotest die gebruikt kan worden bij de diagnose van coloncarcinoom (CRC). Bij deze test wordt de infiltratie van de tumor door CD8+ en CD3+ T-cellen in het centrum en de rand van de tumor op kwantitatieve wijze gemeten en uitgedrukt in een score variërend van I0-I4. Het gebruik van de Immunoscore werd gestandaardiseerd en gevalideerd in een internationaal consortium bij meer dan 2.500 patiënten met TNM-stadium I-III CRC (1). Deze studie toonde aan dat patiënten met de hoogste Immunoscore het laagste risico op terugkeer van de tumor, de langste algemene overleving en ziektevrije overleving hadden. De consensus Immunoscore kon ook het risico op herval voorspellen met een prognostische waarde die onafhankelijk en superieur was aan het traditionele TNM-classificatiesysteem voor stadium I-III CRC. Evaluatie bij stadium III-coloncarcinoom in de Franse klinische studie van het IDEA-consortium toonde dat de Immunoscore ook een voorspellende waarde heeft (2). In deze studie waar patiënten drie of zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX kregen, bleek een hoge Immunoscore op significante wijze de respons te voorspellen op zes maanden chemotherapie (2,3). Bovendien bleek de Immunoscore ook voorspellend voor de respons bij zowel laagrisico- (T1-3 en N1) als hoogrisicopatiënten (T4 of N2). Bij stadium III-coloncarcinoom kon de Immunoscore eveneens gebruikt worden om hoogrisicopatiënten te identificeren (4). Een hoge Immunoscore bleek op significante wijze geassocieerd met een langere overleving; de data suggereerden ook dat patiënten met een hogere Immunoscore het meeste voordeel hebben van chemotherapie. In de laatste editie van de WHO-classificatie van tumoren van het spijsverteringsstelsel werd de immuunrespons geïntroduceerd als een essentieel en wenselijk diagnostisch criterium voor colorectale kanker; de Immunoscore wordt geciteerd als beste klinische evidentie bij coloncarcinoom (5). Ook de ESMO Clinical Practice Guidelines voor gelokaliseerd coloncarcinoom includeerden in 2020 de Immunoscore om de prognose te verfijnen en om het beslissingsproces over chemotherapie te adjusteren bij stadium II-, maar ook bij stadium III-laagrisicopatiënten (6). Dr. Galon meent dat de volgende stap het implementeren is van de Immunoscore in de klinische praktijk en de introductie ervan in een AJCC/UICC TNM- immuun (TNMI)-classificatiesysteem. Dr. Guillaume Argilés van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bracht een overzicht van de genetische merkers die gebruikt kunnen worden om te beslissen welke behandeling een patiënt best krijgt. Immunotherapie gericht tegen PD-1 is momenteel een optie voor MSI-H/MMRd mCRC-patiënten (slechts 5% van de patiënten). Verschillende klinische studies hebben inmiddels de klinische activiteit van anti-PD1-therapie bij MSI-H mCRC-patiënten bewezen. Op basis van de resultaten van de KEYNOTE-177-studie, is pembrolizumab inmiddels erkend als standaardbehandeling in de eerste lijn voor MSI-H-mCRC (6). In deze studie was er echter binnen de pembrolizumabgroep ook een groep patiënten die een snelle progressie vertoonde. Biomerkers vinden die toelaten om te begrijpen waarom een deel van de MSI-H-tumoren aan immunotherapie ontsnappen, is dan ook belangrijk. Op basis van de KEYNOTE-158-studie gaf de FDA een tumoragnostische goedkeuring voor het gebruik van pembrolizumab bij vaste tumoren met een weefsel TMB > 10 mutaties/Mb (7). Dr. Argilés wijst er echter op dat er geen mCRC-patiënten deelnamen aan deze studie. Een fase 2-studie (CCTG CO. 26) die durvalumab en tremelimumab versus de beste ondersteunende behandeling onderzocht bij patiënten met mCRC toonde dat de TMB inderdaad voorspellend is voor de OS (gebruik makend van een andere cut-offwaarde: TMB ? 28 mutaties/Mb in circulerend DNA) (8). De impact van de TMB op de OS bij de patiënten die durvalumab en tremelimumab kregen, was echter minimaal. Dr. Argilés meent daarom dat voor mCRC momenteel de keuze voor immunotherapie niet gemaakt kan worden op basis van de TMB. Recent werden ook data voorgesteld van een fase 2-studie die pembrolizumab onderzocht bij patiënten met een mutatie in het exonucleasedomein van DNA-polymerase E (POLE) (9).Wanneer het hierbij ging om pathogene mutaties bedroeg de ORR 50% ten opzichte van 0% in het geval van niet-pathogene mutaties. Ten slotte besprak dr. Argilés immunotherapie voor microsatellietstabiele (MSS) tumoren, die gekarakteriseerd worden door een laag aantal mutaties en lage immunogeniciteit. Hoopgevende data komen van de NICHE-studie, die neoadjuvante behandeling onderzocht met ipilimumab + nivolumab bij zowel patiënten met dMMR als pMMR CRC (10). De eerste data van deze studie tonen een responspercentage van 100% in de dMMR-groep en 25% in de pMMR-groep (figuur 1). Een vergelijking van de responders en non-responders in de pMMR-groep toonde hogere infiltratie van de tumor door CD8+PD1+ cellen in responders (11).Vervolgstudies moeten nu verder uitwijzen of deze infiltratie als biomerker gebruikt kan worden om MMS-CRC-patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij immunotherapie. Verder onderzoek naar de biologische mechanismen die betrokken zijn bij de ontwijking van het immuunsysteem zal mogelijk de weg naar immunotherapie voor MSS-CRC vrij maken. Dr. Argilés is hoopvol dat we in de toekomst zullen beschikken over combinaties van immunotherapie en doelgerichte therapie die de factoren verantwoordelijk voor de resistentie van CRC inhiberen.