Borstkanker op ESMO 2021

Ook dit jaar opnieuw een plejade aan belangrijke presentaties binnen alle domeinen van de oncologie. In dit artikel komen we terug op een aantal van deze mogelijk praktijkveranderende studieresultaten bij borstkanker. Data rond gastro-intestinale en genito-urinaire kankers worden in dit artikel over ESMO niet behandeld, want daar vindt u elders in deze BOhN een apart artikel over. Het toevoegen van een CDK 4/6-inhibitor aan de eerstelijns hormonale behandeling verlengt de overleving met één jaar voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker. Dat was de conclusie van de recentste resultaten van de MONALEESA-2-studie gepresenteerd door prof. dr. Hortobagyi, werkzaam in het MD Anderson Cancer Center in Houston, gedurende dit ESMO Congress 2021. Volgens prof. Hortobagyi is het bovendien de eerste keer dat er een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor globale overleving (OS) met een CDK 4/6-inhibitor bij deze patiëntenpopulatie wordt vastgesteld. De studie randomiseerde 668 patiënten naar ribociclib in combinatie met de aromatase-inhibitor (AI) letrozole of naar placebo plus letrozole. Patiënten werden uitgesloten als ze eerder reeds een CDK 4/6-inhibitor, chemotherapie of endocriene therapie in de geavanceerde setting hadden gekregen. Bij een eerste analyse was al een voordeel in mediane PFS gemeld van 25,3 maanden voor ribociclib plus letrozole en 16,0 maanden voor placebo plus letrozole (1). De globale overleving werd geëvalueerd na 400 sterfgevallen en toonde een mediane duur van 63,9 maanden voor ribociclib plus letrozole vergeleken met 51,4 maanden voor placebo plus letrozole (hazard ratio 0,76; 95% CI 0,63-0,93; p=0,004). Het overlevingsvoordeel voor de combinatie ribociclib plus letrozole versus placebo + letrozole wordt ook groter met de jaren. Zo zijn er na zes jaar nog steeds 44,2% van de patiënten die ribociclib en letrozole krijgen in leven, versus 32% van de groep die enkel letrozole kreeg (zie figuur 1). Prof. Hortobagyi merkte op dat er onderzoek loopt naar subgroepen in de studie die meer of minder baat hebben bij de behandeling. "We zijn ook op zoek naar biomarkers die ons moeten vertellen welke patiënten waarschijnlijk zullen reageren op de therapie en welke patiënten waarschijnlijk niet zullen reageren", zei hij. CDK 4/6-inhibitoren plus endocriene therapie (ET) lijken het beste alternatief te zijn voor chemotherapie in de behandeling van hormoonreceptorpositieve (HR+), HER2-negatieve (HER2-) gemetastaseerde borstkanker na progressie op aromatase-inhibitoren (AI's). Hoewel er geen overlevingsvoordeel werd waargenomen in de eindresultaten van de fase III PEARL-studie (cohort 2), zoals voorgesteld gedurende ESMO 2021 door prof. M. Jimenez in naam van de GEICAM Breast Cancer Group, lijkt combinatietherapie wel degelijk voordelen te bieden op het gebied van levenskwaliteit en tolerantie ten opzichte van chemotherapie (2). De PEARL-studie vond plaats in twee opeenvolgende cohorten: in cohort 1 (C1) werden 296 patiënten gerandomiseerd naar palbociclib (palbo) + exemestane (exe) of naar capecitabine (cap). In cohort 2 (C2) werden 305 patiënten gerandomiseerd naar palbo + fulvestrant (ful) vs. cap. Secundaire eindpunten in cohort 2 waren onder andere OS, gepland bij 152 overlijdens. De mediane OS bij een mediane follow-up van 28 maanden bedroeg 31,1 maanden in de groep die palbo + ful kreeg (n=149) en 32,8 maanden in de groep die cap kreeg (n=156) (aangepaste hazard ratio 1,10; 95% CI 0,81-1,50; p=0,55).Deze resultaten zijn in lijn met eerdere bevindingen van de studie die ook geen progressievrij overlevingsvoordeel aantoonden voor de combinatie met palbo versus chemotherapie. Wel toonde de studie een verbeterd toxiciteitsprofiel en een vermindering van de tijd tot verslechtering van de algemene gezondheidsstatus aan in het voordeel van de combinatie met palbo (3). Dr. Carmen Criscitiello ( European Institute of Oncology, Milaan) plaatste deze gegevens binnen een bredere context, rekening houdend met de gegevens uit andere studies met CDK 4/6-inhibitoren. Op het eerste gezicht lijken de efficaciteitsgegevens minder goed te zijn in vergelijking met die uit eerdere onderzoeken, merkte dr. Criscitiello op. Zo laten zowel de tweedelijns MONALEESA-3-studie (ribociclib en fulvestrant) als de MONARCH-2-studie (abemaciclib en fulvestrant) PFS-data zien die langer zijn dan de PFS behaald met palbo in combinatie met endocriene therapie in de PEARL-studie. Volgens dr. Criscitiello zou een verklaring hiervoor kunnen zijn dat de resistentie tegen CDK 4/6-inhibitoren groter is bij gevorderde tumoren en toeneemt met het type en de duur van de behandeling. Patiënten in cohort 2 van de PEARL-studie werden zwaarder voorbehandeld in de gemetastaseerde setting dan die in de eerder vermelde studies: ongeveer 27% kreeg eerdere chemotherapie, 72% kreeg reeds eerder een AI en ongeveer 23% van de patiënten in de studie kreeg de behandeling in een derde lijn of later. Daarentegen werd in de fase II youngPEARL-studie de combinatie van palbo + exe geassocieerd met een significant PFS-voordeel boven cap. In deze studie werden enkel premenopauzale vrouwen geïncludeerd die een recidief vertoonden onder of progressie maakten op tamoxifen en die geen eerdere AI hadden gekregen en slechts tot één lijn chemotherapie voor hun gemetastaseerde ziekte (4). Dr. Criscitiello besloot dat CDK 4/6-inhibitoren in combinatie met ET de enige echte adequate optie blijven voor de eerstelijnsbehandeling van HR- positieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker omdat ze ervoor hebben gezorgd dat patiënten langer en beter leven. De definitieve globale overlevingsresultaten van de KEYNOTE-355-studie, gepresenteerd op deze ESMO 2021 door prof. Hope Rugo ( University of California, San Francisco) bevestigen dat immuuncheckpointinhibitoren (ICI's) plus chemotherapie de eerstelijnsbehandeling bij voorkeur zijn bij vrouwen met een PD-L1-positieve (gecombineerde positieve score (CPS) ?10) gemetastaseerde TNBC (5). De finale resultaten van deze studie rapporteren een langere mediane OS met eerstelijns pembrolizumab (pembro) plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie (respectievelijk 23,0 maanden versus 16,1 maanden) bij een mediane follow-up van 44,1 maanden.De combinatie met pembrolizumab verminderde het risico op overlijden met 27% (hazard ratio 0,73; 95% CI 0,55- 0,95; p=0,0093) (zie figuur 2). Deze resultaten, gepresenteerd op ESMO 2021, ondersteunen de eerdere bevindingen van de KEYNOTE-355-studie die aantoonden dat de combinatie pembro + chemo ook verantwoordelijk was voor een significante verbetering van de PFS in vergelijking met chemotherapie (6). In haar commentaar op deze studie wees dr. Maria Vittoria Dieci van de Universiteit van Padua op het belang van deze overlevingsresultaten bij een populatie waar de OS jarenlang slecht en onveranderd is gebleven. Volgens haar is het dankzij het werkingsmechanisme van immunotherapie dat de OS-winst vaak de PFS-winst kan overtreffen, zoals in deze KEYNOTE-355-studie, met een voordeel voor pembro boven chemo van respectievelijk 4 maanden en 7 maanden voor PFS en OS. Dit hier vastgestelde voordeel weerspiegelt eveneens de resultaten van de IMpassion130-studie met atezolizumab plus nab-paclitaxel (7). Volgens dr. Dieci moet verder onderzoek zich nu richten op een betere selectie van patiënten en op een harmonisatie van PD-L1-testen, wat essentieel is voor het gebruik van ICI's in deze setting. Het feit dat ICI's een efficiënte keuze bleken te zijn voor gemetastaseerde TNBC, heeft er toe geleid dat immunotherapie ook werd getest in de neoadjuvante en/of adjuvante setting. Op ESMO 2021 werd door prof. Peter Schmid ( Queen Mary University, London) een volgende interimanalyse van de KEYNOTE 522 voorgesteld. Deze studie includeerde 1.174 patiënten met stadium 2 of 3 vroege TNBC. Meer dan 80% van de patiënten vertoonde PD-L1 (CPS ? 10), en ongeveer de helft had positieve lymfeklieren. Patiënten werden willekeurig 2:1 gerandomiseerd naar chemotherapie + pembro of naar chemotherapie + placebo.In de pembro-arm kregen de patiënten als neoadjuvante behandeling pembro (200 mg elke 3 weken) plus paclitaxel (wekelijks) en carboplatine (wekelijks of elke 3 weken) gedurende vier cycli, gevolgd door pembro (200 mg elke 3 weken) plus cyclofosfamide en ofwel doxorubicine ofwel epirubicine (elke 3 weken) gedurende vier cycli voorafgaand aan de operatie. Dit regime werd gevolgd door een adjuvante behandeling met negen cycli pembrolizumab (elke drie weken). In de andere arm werd pembro vervangen door een placebo. Een eerste interimanalyse toonde een significant verschil in het aantal pathologische complete responses (pCR) in het voordeel van de patiënten die pembro kregen als neoadjuvante behandeling. Ook de gebeurtenisvrije overleving (EFS) was significant langer voor patiënten in de pembro-arm (7). De nieuwe interimanalyse bevestigt deze resultaten. Na een mediane follow-up van 39,1 maanden bedraagt de EFS 84,5% in de pembro-arm versus 76,8% in de placebo-arm (figuur 3) (hazard ratio 0,63; CI: 0,48-0,82; p = 0,00031). Prof. Schmidt vermeldde dat 50% van de eerste gebeurtenissen een recidief op afstand waren en dat bovendien 22 patiënten waarbij de eerste gebeurtenis geen recidief op afstand was, naderhand toch een recidief op afstand ontwikkelden. Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse toonde aan dat het voordeel dat gezien wordt in de 3-jaars EFS met pembro onafhankelijk is van zowel de PD-L1-expressie als van het al dan niet bereiken van een pCR. Na een pCR was de gebeurtenisvrije overleving 94,4% met pembro plus chemo en 92,5% met placebo plus chemo; zonder een pCR waren deze percentages respectievelijk 67,4% versus 56,8% (figuur 3). Prof. Schmidt deelde ook mee dat er momenteel reeds een gunstige trend voor OS in de pembrolizumabgroep kan vastgesteld worden, maar dat verdere follow-up hiervoor nodig is. De veiligheid van elk regime was consistent met de bekende profielen zonder dat nieuwe veiligheidsproblemen zich stelden. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen traden op in de neoadjuvante fase, waren laaggradig en waren bovendien goed beheersbaar met een gerichte behandeling, onderbreking van de behandeling of het toedienen van steroïden.