Blijvende inzet voor betere vooruitzichten cervix- en ovariumcarcinoom

Het gaat meer bepaald om een belangrijke fase 2-studie waarin tisotumab vedotin in de tweede lijn veelbelovende resultaten opleverde bij recidief of gemetastaseerd cervixcarcinoom, net als de finale resultaten van de fase 3-studie SOLO-2 waarin een onderhoudsbehandeling met olaparib vergeleken werd met placebo bij BRCA- gemuteerd, platinagevoelig recidief van ovariumcarcinoom. Voor cervixcarcinoom zijn er in de tweede lijn nog geen doeltreffende behandelingen. De klassieke tweedelijns chemotherapieën verkrijgen namelijk zeer lage responspercentages en de risico-batenverhoudingen zijn pover. Daar brengt tisotumab vedotin (TV) nu wellicht verandering in. Dit antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) is gericht op het tissue factor (tromboplastine), een eiwit dat nagenoeg niet op normale cellen voorkomt, maar een zeer hoge prevalentie kent bij verschillende solide tumoren, waaronder ook cervixcarcinoom. In de multicentrische, open-label, fase 2- studie innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 werden 101 vrouwen met recidief of gemetastaseerd cervixcarcinoom (type squameus, adeno of adenosquameus) behandeld met 2 mg/kg TV (1x/3 weken) (1). Inclusiecriteria omvatten onder meer ziekteprogressie tijdens of na doublet-chemotherapie (platinum en paclitaxel en eventueel bevacizumab), tot twee eerder ontvangen systemische therapieën in de tweede lijn en meetbare ziekte (RECIST v1.1). Na een mediane opvolgingsduur van 10 maanden bedroeg het objectieve responspercentage, het primaire eindpunt, een ongeëvenaarde 24% (95% CI 16%-33%), waarvan 7% een complete respons en 17% een partiële respons verkregen had. Het percentage ziektecontrole (disease control) bedroeg bovendien 72%. Daarnaast was de mediane responsduur 8,3 maanden, met 62% van de responders die nog een respons hadden na 6 maanden, en de mediane duur tot respons 1,4 maanden. De mediane progressievrije overleving (PFS) bedroeg 4,2 maanden en de mediane totale overleving (mOS) 12,1 maanden. Wat betreft toxiciteit, geeft TV minder bijwerkingen dan de normale chemotherapie. "De voornaamste bijwerking is milde tot matige conjunctivitis, wellicht omdat daar ook tissue factor aanwezig is. In het UZ Leuven behandelen we dit met gekoelde oogkussens, vasoconstricterende oogdruppels en natuurlijke tranen, met goed resultaat", gaf prof. em. Vergote aan. Op basis van deze zeer bemoedigende resultaten kende de FDA een prioriteitsreview voor TV toe. "Ik denk dat de kans groot is dat ze een versnelde goedkeuring geven. Ondertussen is de fase 3-studie (innovaTV 301/ENGOT-cx12) ook van start gegaan, waarvan ik als (wereldwijde) hoofdonderzoeker ben aangesteld. Verwacht wordt dat het uiteindelijk ook in de eerste lijn zal getest worden. Inmiddels hebben we TV reeds in de eerste of tweede lijn onderzocht, in combinaties met carbo- platinum, bevacizumab of pembrolizumab. Die fase 1/2-studie zullen we in de herfst voorstellen op ESMO." Naast TV werden in dezelfde patiëntpopulatie bovendien recent langdurige responsen bekomen met cemiplimab (mOS: 12m) en voorgesteld op de virtual ESMO vergadering in juni 2021. Ook van deze nog niet gepubliceerde fase 3-studie- resultaten is Ignace Vergote coauteur. "We hebben dus eindelijk tweedelijnsbehandelingen die toch wel betere levensvooruitzichten geven voor deze patiëntpopulatie." Eerder toonde de gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie SOLO2/ENGOT-Ov21 een significant voordeel in PFS aan voor de onderhoudsbehandeling met olaparib bij vrouwen met BRCA-gemuteerd, platinagevoelig recidief van ovariumcarcinoom. De finale resultaten vertoonden nu ook een mOS-voordeel aan van 12,9 maanden (HR 0,74 (95% CI 0,54-1,0; p=0,054)), na een mediane opvolging van 65,7 maanden (2). Na correctie voor cross-over naar de olaparib-arm bedroeg de hazard ratio 0,56 en had 28% na vijf jaar nog steeds geen vervolgbehandeling nodig. Hoewel het OS-voordeel geen statistische significantie bereikte, zijn deze resultaten wel klinisch relevant. "Over de grondverschuiving die olaparib en andere PARP-inhibitoren hebben veroorzaakt in de behandeling van ovariumcarcinoom bestaat geen twijfel, en dit niet alleen bij platinagevoelige recidieven. Zo zijn er ook studies aan de gang met PARP-inhibitoren (o.a. olaparib, olaparib + durvalumab, niraparib + dostarlimab, olaparib + bevacizumab, olaparib + pembrolizumab) in de eerste lijn bij nieuw gediagnosticeerd, gevorderd ovariumcarcinoom. In de fase 3-studie SOLO-1 hebben we bijvoorbeeld een opmerkelijke verdubbeling van de 5-jaars PFS gezien met olaparib als eerstelijnsbehandeling, vergeleken met placebo. Daarnaast hebben we in de eerste lijn zowel met de PRIMA- ENGOT-ov26 fase 3-studie (niraparib) als met de PAOLA-1/ENGOT-ov25 fase 3-studie (olaparib + bevacizumab) niet enkel een verbetering in de PFS waargenomen bij mutaties in het BRCA-gen, maar ook bij HRD (homologe recombinatiedeficiëntie)- positieve tumoren zonder een BRCA-mutatie. Ongeveer de helft van de frequentste vormen van ovariumcarcinoom kan dus nu op die manier geholpen worden. Deze uitbreiding van de indicatie voor olaparib en niraparib is inmiddels reeds goedgekeurd door de FDA en het EMA, en zal dus hopelijk ook snel goedgekeurd worden in België."