...

De meeting startte met een overzicht door prof. dr. Hannelore Denys van enkele recente studies naar ovariumcarcinoom. De conclusie van de zesde OCCC (Ovarian Cancer Concensus Conference) was dat wat betreft de chirurgische benadering van ovariumcarcinoom de primaire chirurgische cytoreductie (PCS) de eerstekeuzebehandeling zou moeten zijn bij die patiënten waarbij een complete resectie haalbaar lijkt en bij die groep patiënten met een histologisch tumortype waarvan een lage respons op platinumbevattende chemotherapie bekend is (bv. laaggradig sereus of mucineus carcinoom), zelfs in die situaties waarbij de haalbaarheid van een complete resectie twijfelachtig is. Neo-adjuvante chemotherapie (NAC) met interval chirurgische cytoreductie (ICS) heeft de voorkeur bij chemoresistente histologische tumortypes, bij een vooraf ingeschatte lage kans op complete primaire resectie of bij patiënten in slechte conditie voor chirurgie. Het is wachten op de primaire resultaten (eind 2024) van de in juni 2019 gesloten TRUST trial (waarin 797 patiënten met FIGO IIIB-IV ovariumcarcinoom werden gerandomiseerd voor PCS dan wel ICS in combinatie met eerstelijnschemotherapie. Kengsakul et al . presenteerden tijdens ESGO 2021 hun resultaten van een meta-analyse/review met betrekking tot de chirurgische benadering van een vergevorderd stadium ovariumcarcinoom in het geval van cardiophrenic metastasen. Zij beschrijven een voordeel op de overall survival (OS) voor patiënten met cardiophrenic nodes (CPLN) waarbij wel CPLN-resectie was verricht (mediane OS maanden: 54; 95% CI: 15-94) in vergelijking met de groep waarbij geen CPLN-resectie was verricht (mediane OS maanden: 34; 95% CI: 19-52). Met betrekking tot de onderhoudschemotherapie zijn in het verleden al enkele studies verricht (2011: GOG218/ICON 7; bevacizumab en in 2018/2019 een aantal grote fase 3-studies SOLO-1; olaparib bij BRCAm, PRIMA; niraparib en PAOLA-1; olaparib + bevacizumab). Data uit de GOG218 en ICON 7 toonden de hoogste PFS op het moment van de hoogste cumulatieve blootstelling aan bevacizumab. Met de kennis van deze data is in de BOOST trial gekeken naar het effect op PFS en OS na langdurige onderhoudstherapie met bevacizumab. Data uit deze BOOST trial gepresenteerd tijdens ASCO 2021 toonden dat een verlenging van de onderhoudstherapieduur met bevacizumab van 15 naar 30 maanden geen verbetering gaf van PFS of OS. Wat betreft onderhoudstherapie met PARP- inhibitoren bij BRCA 1/2-gemuteerde (BRCAmut) patiënten zijn uitstekende hazard ratio's voor PFS bekend uit SOLO-1 (0,30), PAOLA-1 (0,33) en PRIMA (0,40). Echter, uit SOLO-1 is ook een recidiefpercentage van 40% binnen drie jaar bekend bij de BRCAmut-patiënten, dus het blijft zoeken naar een verhoging van de sensitiviteit en het doorgronden van de resistentiemechanismen. Voor het BRCA wild type, HRD + type blijkt uit PAOLA-1 en PRIMA ook een winst in PFS met een PFS hazard ratio van 0,43 resp. 0,50. Voor het HRp + type is het minder eenvoudig conclusies te trekken uit PAOLA-1 en PRIMA door de verschillende patiëntenpopulaties en werd er alleen PFS voordeel gevonden met niraparib (PAOLA-1). Uit PAOLA-1 en PRIMA zijn geen data over OS bekend. De data uit deze studies leiden samengevat tot de volgende optimale behandelstrategie bij epitheliaal ovariumcarcinoom met FIGO-stadium III en IV. Vervolgens verduidelijkte prof. Denys de huidige situatie rond de goedkeuring en vergoeding van deze middelen en HRD-testen, waardoor deze optimale strategie niet altijd gevolgd kan worden. De uitbreiding van de indicatie voor olaparib en niraparib is inmiddels goedgekeurd door de FDA en het EMA, en zal dus hopelijk ook snel goedgekeurd worden in België. Wat betreft immunotherapie in eerstelijnssetting bij ovariumcarcinoom zijn de resultaten van single-agent therapie teleurstellend en is de hoop gevestigd op combinatietherapie. Tijdens ASCO 2021 werd de NeoPembrOV (fase 2-studie met toevoeging van pembrolizumab) gepresenteerd. In deze studie werd geen verschil gevonden bij de geïncludeerde FIGO IIIc/IV-patiënten op de mediane PFS tussen de arm met (19,3 maand) en zonder (20,8 maand) pembrolizumab. Met betrekking tot recidief van ovariumcarcinoom dient een tweede cytoreductie alleen dan overwogen te worden als voldaan wordt aan de criteria (volgens een gevalideerde AGO-scorelijst) om een complete resectie te bereiken (6th OCCC). Patiëntenselectie is hierbij dus cruciaal en alleen een complete resectie heeft dus toegevoegde waarde (AGO DESKTOP III, Harper et al, N Eng J Med 2021). OReO/ENGOT Ov-38 is de eerste fase III-studie die de werkzaamheid en de tolerantie van PARPi-rechallenge bij patiënten met ovariumcarcinoom evalueert. De resultaten van de OREO-studie werden tijdens ESMO 2021 gepresenteerd. Prof. Pujade-Lauraine concludeerde dat herbehandeling met olaparib bij voorbehandelde patiënten met een ovariumcarcinoom, significant de PFS verlengt in vergelijking met placebo bij zowel BRCAmut-patiënten (4,3 maanden versus 2,8 maanden, hazard ratio 0,57; p=0,022) als bij niet- BRCAmut-patiënten (5,3 maanden versus 2,8 maanden, HR 0,43; p=0,002). Echter, dit voordeel blijkt slechts voor een selecte groep patiënten (de vraag is welke voorspellende factoren hierbij een rol zouden kunnen spelen) en er werd een hoog percentage sterfte door snelle ziekteprogressie waargenomen in beide cohorten gedurende de eerste drie maanden. Nog veel vragen blijven over na deze eerste resultaten van de OREO. Een andere interessante trial uit ESMO 2021 (Stephanie et al.) was de CAPRI trial. Patiënten met een eerdere respons op PARP-inhibitie gevolgd door resistentie werden behandeld met de combinatie van olaparib en toevoeging van de ATR- inhibitor ceralasertib. In de groep van 13 onderzochte personen werd een ORR van 46% gevonden en bij de overige patiënten stabiele ziekte. Veelbelovende resultaten die mogelijk wijzen op een herstelling van de gevoeligheid voor PARP-inhibitie. Als afsluiting van haar presentatie wees prof. Denys nog op een aantal veelbelovende, nieuwe middelen die onderwerp zijn van huidige studies. Een veelbelovend, nieuw middel onderzocht in diverse (ook in België lopende trials waaronder de Soraya trial, Mirasol trial) is het antilichaam-geneesmiddelconjugaat mirvetuximab soravtansine (gericht tegen de folaatreceptor alpha) met hoopvolle resultaten op langdurige respons. Prof. dr. Frédéric Goffin (CHU Liège) vervolgde met een heldere update van enkele belangrijke studies en hun klinische implicaties bij cervixcarcinoom. Cervixcarcinoom vormt de belangrijkste groep HPV-gerelateerde maligniteiten met een wereldwijd totaal aantal HPV-gerelateerde carcinomen van 607.000 (waaronder naast cervix- ook penis-, anus-, orofaryngeaal en vulvacarcinoom). De incidentie in België van cervixcarcinoom is al jaren lager (N=604) dan in vergelijking met lage-inkomenslanden. Kanttekening hierbij is wel dat ondanks een nationaal screenings- en preventieprogramma slechts ongeveer 40% van de patiënten in FIGO-stadium I wordt gediagnosticeerd. De ABRAX-studie (Cibula et al. Eur J Cancer 2021) bestudeerde het effect op de oncologische uitkomst van het wel of niet uitvoeren van een complete radicale hysterectomie bij cervixcarcinoom waarbij durante operationem lymfklieruitbreiding (met PA-bevestiging) werd vastgesteld (en nadat bij preoperatieve beeldvorming geen verdenking was op lymfeklierbetrokkenheid) gevolgd door standaard adjuvante chemoradiatie. In deze internationale, retrospectieve cohortanalyse (515 inclusies) werd geen verschil gevonden in percentage recidief (25,8% versus 26,6%), recidief kleine bekken (12,5% versus 9,1%) of sterfte (19,7% versus 18,8%). De auteurs concluderen op basis van dit retrospectieve cohort dat het uitvoeren van een complete radicale hysterectomie geen meerwaarde heeft wanneer ten tijde van de ingreep positieve lymfklieruitbreiding wordt vastgesteld. Aanvullend werd nog een multivariate subgroepanalyse verricht. Hierbij kon ook geen voordeel worden aangetoond voor de uitgebreide chirurgische procedure. Tijdens ASCO 2021 werd de belangrijke OUTBACK-studie gepresenteerd. Achtergrond van deze studie naar de toevoeging van adjuvante chemotherapie (ACT) na chemoradiatie (CRT) waren eerdere data uit een meta-analyse uit 2008 (vijfjaarsoverlevingsvoordeel 19%) en een gerandomiseerde trial uit 2011 (driejaarsoverlevingsvoordeel 9%) in het voordeel van de behandeling met CRT+ ACT. In de OUTBACK-studie werden patiënten die in aanmerking kwamen voor chemoradiatie in curatieve setting gerandomiseerd tussen standaard chemoradiatie (CRT; N=456) of chemoradiatie gevolgd door adjuvante chemotherapie (carboplatine/paclitaxel) (CRT+ACT; N=463) met OS en PFS als primaire uitkomstmaat. In de figuur is te zien dat de oncologische uitkomst voor de groepen CRT en CRT+ACT nagenoeg gelijk is (OS; hazard ratio 0,90; 95% CI: 0,70-1,17) en PFS; HR 0,86; 95% CI: 0,69-1,07). Na vijf jaar bleek de OS van de groep CRT+ACT 72% en die van de CRT-groep 71%, dus gelijk. Eveneens werd geen verschil gezien in recidiefkans. De auteurs concluderen geen meerwaarde voor de toevoeging van chemotherapie (carboplatine/paclitaxel) aan het chemoradiatietraject bij lokaal voortgeschreden cervixcarcinoom. De vraag kan gesteld worden of andere chemotherapie in de toekomst hierbij wel een rol zou kunnen gaan spelen. Tijdens de paneldiscussie werd verder nog de kanttekening geplaatst dat de groep patiënten zeer heterogeen was qua risicoprofiel (helft van de groep positieve klieren) en dat in deze intention-to-treat-analyse uiteindelijk 20% van de patiënten geen chemotherapie kreeg. Het panel bediscussieerde de vraag of het niet beter zou zijn om in vergelijking met andere (gynaecologische) tumoren de behandeling te starten met chemotherapie in plaats van radiotherapie. De KEYNOTE-826 (Nicoletta Colombo et al. NEJM 2021) is een eerstelijns gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie die de rol van immunotherapie (pembrolizumab) beschrijft bij persisterend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom. Volgend uit data van de GOG-240-studie is de huidige standaardbehandeling hierbij platinumbevattende chemotherapie met paclitaxel en eventueel bevacizumab. Er zijn data over de effectiviteit van PD-1-inhibitoren (gericht tegen de geprogrammeerde celdood receptor PD-1) als monotherapie bij eerder behandeld cervixcarcinoom. In de KEYNOTE-826 is voor het eerst de toevoeging van de PD-1-inhibitor pembrolizumab aan chemotherapie beschreven. De toevoeging van pembrolizumab leverde een ziektevrije en overlevingswinst (PFS: HR 0,65; OS: HR 0,67). Dit voordeel werd nog groter in de subgroep waar de biomarker PD-L1 positief getest was (CPS > 1) (PFS: HR 0,62; OS: HR 0,64). Er werd wel een te verwachten verschil gevonden in de immuungerelateerde bijwerkingen bij de groep waarbij immuuntherapie werd gegeven. De auteurs concluderen dat toevoeging van pembrolizumab aan de huidige behandeling met chemotherapie/ + bevacizumab bij patiënten met persisterend, recidiverend of gemetastaseerd PD-L1-positief cervixcarcinoom de nieuwe standaardbehandeling zou moeten zijn. Een kanttekening hierbij is wel dat de effectiviteit in geval van primair gemetastaseerde ziekte beperkt lijkt te zijn. Prof. Goffin sloot zijn verhaal af met (nog niet gepubliceerde) data uit de EMPOWER-studie, gepresenteerd tijdens ESMO 2021. Dit betreft een gerandomiseerde, open label fase III-studie naar de toevoeging van cemiplimab (checkpointinhibitor) bij 608 patiënten met recidief, gemetastaseerd cervixcarcinoom met een resistentie tegen eerdere chemotherapie. Randomisatie vond plaats tussen cemiplimab of overige chemotherapie (pemetrexed, topotecan of irinotecan, gemcitabine of vinorelbine). Mediane OS in maanden voor de cemiplimabgroep was 12,0 (95% CI: 10,3-13,5) versus 8,5 (95% CI: 7,5-9,6) voor de overige chemotherapie (hazard ratio 0,68). Opvallend genoeg bleek bij deze studie het voordeel in OS onafhankelijk te zijn van de PD-L1-status. Tot slot vestigde Goffin terecht nog de aandacht op het Europe Beating Cancer Plan, een plan met als doel te komen tot een HPV-vaccinatiegraad van tenminste 90% bij de Europese doelpopulatie. Prof. dr. Jean-Francois Baurain (UCL Brussel) gaf een overzicht van enkele nieuwe inzichten met betrekking tot het endometriumcarcinoom. Baurain besprak de vraag of in bepaalde gevallen volstaan zou kunnen worden met een lymfklierbiopsie in plaats van een complete lymfklierdissectie. Dit mede ter voorkoming van het ontstaan van lymfoedeem of lymfocèles na een complete lymfklierdissectie. Het risico op positieve lymfklieren bij endometriumcarcinoom is sterk afhankelijk van de pathologische bevindingen. In het geval van hooggradige tumoren (G2-G3) met meer dan 50% invasie in het myometrium ligt dit percentage tussen 20-34%. Gezien dit risico is het gerechtvaardigd om bij deze subgroep minimaal lymfklierstadiëring en bij voorkeur een complete lymfklierdissectie uit te voeren. Een Deense groep onderzoekers concludeerde (oral ESGO 2021) dat een sentinel lymfklierbiopsie (SLNB) uitgevoerd dient te worden bij alle stadia, bij voorkeur met indocyanine groen en dat met deze SLNB de negatief voorspellende waarde voor een hemipelvis 100% bedraagt. Ook de nauwkeurigheid van de procedure was hoger als deze werd verricht in hoogvolumecentra. Na ESGO 2021 lijkt er in ieder geval consensus over het uitvoeren van SLNB bij de low-intermediate risicogroep. Moleculaire kenmerken zijn in toenemende mate onderdeel van de huidige classificaties van endometriumcarcinoom (ESP-ESGO-ESTRO consensus meeting 2020). Daarnaast lijkt er een veelbelovende rol voor moleculaire markers in het meebepalen van de keuze van de juiste behandeling. Moleculaire classificatie wordt aanbevolen bij alle patiënten met endometriumcarcinoom met name bij hooggradige tumoren. In de RAINBO trial (prospectief, multicenter) wordt deze moleculaire profilering (P53abn, MMRd, NSMP, POLEmut) in relatie tot de keuze van adjuvante therapie (PARPi, aPD1, hormoontherapie, geen adjuvante therapie) nader onderzocht. Ook de trials naar de rol van immunotherapie (immuuncheckpointinhibitoren) bij endometriumcarcinoom werden door prof. Baurain kort aangehaald. Het gaat merendeels om fase 1-studies en kleine patiëntenpopulaties. Responspercentage leek met name afhankelijk van de MSI-status. Oaknin et al. (fase 1, interimanalyse, inclusie 71 patiënten, dMMR, dostarlimab) vond een ORR van 42% (95% CI: 30-54%). Aandeel partiële respons hoger (30%) dan complete respons (12%). De vraag wat te doen bij MSS is onderzocht door Makkar et al. In deze studie is de combinatie van pembrolizumab met lenvatinib onderzocht. Zij vonden een laag percentage CR (2%) met hoopvolle percentages partiële respons (32%) en stabiele ziekte (48%). Momenteel lopen nog een aantal klinische studies die de rol van immunotherapie bij endometriumcarcinoom hopelijk verder zullen verduidelijken, ENGOT-EN9/ MK7902-001/LEAP-1 (fase 3, randomisatie voor pembrolizumab/lenvatinib of carboplatine/paclitaxel) en ENGOT-EN 10/GOG 3041/DUO-E (fase 2, dubbelblind, placebogecontroleerd, randomisatie voor durvalumab/olaparib of durvalumab/placebo). De laatste presentatie van de avond werd verzorgd door prof. dr. Els Van Nieuwenhuysen (UZ Leuven). Ze sprak over zeldzame gynaecologische tumoren. Hoewel dit een kleine subgroep van tumoren betreft met minder beschikbare studiedata dan de hiervoor besproken gynaecologische tumoren zijn er toch een aantal interessante lopende trials die in deze laatste presentatie naar voren kwamen. Het betreft voornamelijk studies naar laaggradig sereus ovariumcarcinoom (MATAO trial, MILO/ENGOT-OV11 trial, FRAME-studie), laaggradig endometrium stromasarcoom ( PARAGON trial), en het adult-type granulosa cell tumor (ontwikkeling van enkele voorspellende biomarkers). Bij de behandeling van laaggradig sereus carcinoom met hormoontherapie is de uitdaging in de klinische praktijk de selectie van patiënten die hiermee behandeld zouden moeten worden, het moment van behandelen en de keuze van het middel. Lazurko et al. publiceerden in 2021 een systematische review (vier retrospectieve studies, inclusie van 558 patiënten, FIGO I-IV, na PCS en CT). Nadeel van deze review was variatie in de diverse hormoontherapieën en een overlap van veel patiënten in de studies. De grootste groep patiënten uit deze studie (Gershenson: 203 patiënten) toonde wel een winst in PFS na onderhoudshormoontherapie (PFS: 65 maand versus 26 maand bij mediane duur therapie 33 maanden) (Lazurko et al, Gynecologic Oncology 163 (2021); 209-214). Tijdens ASCO 2021 werd de nieuwe gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische fase III-studie gepresenteerd ( MATAO Trial /Swiss-GO-2/ENGOT-ov54) die mogelijk een antwoord gaat geven op de rol van onderhoudshormoontherapie na PCS en CT. In deze internationale studie zullen 528 patiënten met ER+ PR+ laag- en hoogstadium sereus en endometroïd ovariumcarcinoom worden gerandomiseerd voor de aromatase-inhibitor letrozol of een placebo na PCS en CT gedurende vijf jaar. Tijdens ASCO 2021 werd een subanalyse van de MILO-studie gepresenteerd. De MILO/ ENGOT-ov11 fase III-studie waarin de rol van binimetinib (MEK- inhibitor) werd onderzocht bij recidief van laaggradig sereus ovariumcarcinoom (LGSOC) werd eerder na een interimanalyse vroegtijdig gestopt (geen meerwaarde binimetinib). Uit de subanalyse bleek echter dat de groep met een KRAS-mutatie (alle vormen) een odds ratio van 3,4 had op respons op binimetinib resulterend in betere mediane PFS dan de groep zonder KRAS-mutatie. Daarnaast werden nog vele andere mutaties gevonden in de MAPK pathway met een betere respons op binimetinib. De conclusie van deze subanalyse was dat sequentie-analyse/mutatie-analyse (KRAS/MAPK pathway) een rol kan spelen bij het voorspellen van de respons op MEK-inhibitie en daarom routinematig uitgevoerd zou dienen te worden bij patiënten met recidief van LGSOC (Grisham et al., ASCO 2021). De FRAME-studie (fase 1, 24 patiënten met recidief LGSOC) gepresenteerd tijdens ESMO 2021 (Banerjee et al.) waarin de combinatie van de RAF-/MEK-inhibitor VS-6766 met de FAK-inhibitor defactinib) is gebruikt, geeft hoopvolle resultaten voor deze combinatie (ORR 46%) met name ook bij patiënten met een KRAS-mutatie (ORR 64%). Als vervolg op deze FRAME-studie is dit jaar de ENGOT-OV-60/GOG3052-studie gestart. Hierin zal worden gerandomiseerd tussen defactinib met of zonder VS-6766. Wat betreft het laaggradig endometrium stromasarcoom werd de PARAGON trial aangehaald (fase 2, ER+/PR+ recidief LGESS) waarin na behandeling met de aromatase-inhibitor anastrozol (1 mg) een percentage klinisch voordeel van 73% bij 15 patiënten aangetoond werd. Echter, het objectieve responspercentage (27%) was duidelijk lager dan de percentages bekend uit overige retrospectieve literatuur (50-80%) (Friedlander et al, Gynecologic Oncology 161 (2021) 160-165). Als laatste werd een publicatie naar voorspellende biomarkers in een cohort van 423 patiënten met adult-type granulosa cell tumor besproken (Hilmann et al). Hierin werd geen bewijs gevonden voor het gebruik van immuuncheckpointinhibitoren (alle 384 geteste tumoren MSI-stabiel, 94% van 67 geteste monsters PD-L1-negatief) (Hillman et al, Gynecologic Oncology 162 (2021) 728-734).