ASCO 2022: highlights van de plenaire sessie

In dit artikel geven we een overzicht van twee van de vier presentaties die dit jaar in de plenaire sessie werden voorgesteld. Prof. Takayuki Yoshino (National Cancer Center Hospital East, Japan) presenteerde de resultaten van de fase 3-studie PARADIGM. PARADIGM is de eerste prospectieve studie om de superioriteit van panitumumab (PANI) versus bevacizumab (BEVA) plus standaardchemotherapie in eerste lijn bij patiënten met een RAS wild-type, linkszijdig gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) te testen. Deze multicentrische, gerandomiseerde fase III-studie randomiseerde deze patiënten 1-op-1 naar PANI versus BEVA in combinatie met een gemodificeerde FOLFOX6- behandeling tot het optreden van een vertraagde progressie, een onaanvaardbare toxiciteit, het weigeren van verdere behandeling door de patiënt of tot een R0 curatieve resectie. Het primaire eindpunt in deze studie was de totale overleving (OS) in de populatie met een linkszijdige mCRC. Indien significant, wordt ook de OS bekeken in de totale populatie gedefinieerd als zowel links- als rechtszijdig. Secundaire eindpunten zijn onder meer progressievrije overleving (PFS), responspercentage (RR) en R0-curatieve resectiepercentages. In beide populaties werd de veiligheid beoordeeld bij alle behandelde patiënten. Resultaten tonen een voordeel in het primaire eindpunt, OS bij de linkszijdige mCRC-patiënten, voor patiënten die behandeld werden met PANI. Hazard ratio bedraagt 0,82 (p=0,031). De mediane OS voor PANI bedraagt 38 maanden versus 34 maanden voor BEVA, een absoluut verschil van 3,6 maanden. Het analyseren van de Kaplan- Meier-curve toont dat de curves uit elkaar gaan na een periode van 28 maanden en dat vanaf dan deze separatie van de curves continu verloopt: 6% verschil na drie jaar, 9% na vier jaar en 11% na vijf jaar! Ook de OS in de totale populatie was in het voordeel van de groep die PANI kreeg (hazard ratio = 0,84; p = 0,03) (figuur 1). PFS was vergelijkbaar in beide armen. Het aantal patiënten met een linkszijdige tumor dat een respons vertoonde was hoger in de groep die PANI kreeg in vergelijking met zij die BEVA kregen (80,2% vs. 68,6%).Ook de responsdiepte was beter voor de PANI-populatie, waarbij 86% een vermindering van tumorvolume van meer dan 30% vertoonde, in vergelijking met 74% in de BEVA-groep. Telkens voor linkszijdige tumoren werden deze gegevens ook bevestigd in de totale populatie. De mediane responsdiepte bedraagt bij linkszijdige tumoren 60% in de PANI-arm versus 44% in de BEVA-arm. Tenslotte vermelden we nog dat ook het aantal patiënten met een RO-resectie hoger was in de PANI-groep (18,3%) in vergelijking met de BEVA-arm (11,6%). Het toxiciteitsprofiel van beide groepen was vergelijkbaar met wat kon verwacht worden en er werden geen nieuwe toxiciteiten vastgesteld. Prof. Yoshino concludeerde dat de combinatie van panitumumab in combinatie met een mFOLFOX6- regime in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met een RAS wild-type linkszijdig mCRC een meer dan waardevolle behandeling is (1). Deze data werden becommentarieerd door prof. Chiara Cremolini (University of Pisa, Italië). Het verhaal van het gebruik van anti-EGFR monoklonale antilichamen (MoAbs) bij de behandeling van het mCRC hangt volgens haar nauw samen met het concept van het nemen van behandelingskeuzes gebaseerd op de moleculaire kenmerken van tumoren. De KRAS-mutatiestatus is de eerste biomarker die gebruikt werd bij de dagelijkse behandeling van deze patiënten. Sinds 2008 worden patiënten met KRAS exon 2-gemuteerde tumoren uitgesloten van het ontvangen van anti-EGFR MoAbs. En meer recent worden ook patiënten met KRAS exon 3 en 4 en NRAS 2, 3 en 4 gemuteerde tumoren uitgesloten, waardoor het gebruik van anti- EGFR-middelen voor RAS wild-type (WT) mCRC- patiënten wordt beperkt. Bovendien werd het gebruik van deze producten in de geavanceerde setting naar voor geschoven in de behandelingssequentie. De volgende vraag die moest beantwoord worden volgens prof. Cremolini is welke targeted behandeling moest gecombineerd worden met chemotherapie bij RAS WT-mCRC-patiënten. Drie gerandomiseerde studies, twee fase III- en één fase II-studie, vergeleken met een anti-EGFR met bevacizumab in combinatie met een chemotherapie doublet, maar konden geen sluitend antwoord op die vraag geven. In beide fase III-studies werd aan het primaire eindpunt niet voldaan. Ondertussen is het ook bekend dat de locatie van de primaire tumor van belang is. Rechtszijdige tumoren doen het slechter. Een ongeplande post-hocsubgroepanalyse in deze drie studies toonde een significante interactie aan tussen het behandeleffect en de primaire tumorlocatie. Vanuit een methodologisch perspectief moet volgens prof. Cremolini erkend worden dat een ongeplande subgroepanalyse van een gerandomiseerde studie veel meer moet worden beschouwd als hypothesegenererend in plaats van praktijkveranderend. Vandaar het belang van de PARADIGM-studie. Ze beklemtoonde ook nog eens de mediane OS die met 38 maanden de 30 maanden, sinds lang beschouwd als de mijlpaal wat betreft de levensverwachtingen van patiënten met een RAS WT-mCRC, ver overschrijdt. De interne inconsistentie van de resultaten in deze studie, met name het voordeel in OS en in het responspercentage, zonder dat er een verschil kan aangetoond worden in PFS werd eerder al vastgesteld in de FIRE-3-studie, waar een significant voordeel voor OS en responspercentage werd waargenomen in het voordeel van cetuximab eveneens zonder verschil in PFS. Een andere overeenkomst tussen deze twee studies is dat de anti-EGFR-strategie telkens geassocieerd is met een hogere respons. Prof. Cremolini ging akkoord met de conclusie van de onderzoekers die stelden dat de resultaten van de PARADIGM-studie het gebruik van PANI + mFOLFOX6 als eerstelijnbehandeling bij patiënten met een linkszijdige RAS WT-mCRC wettigden. Ze plaatste deze resultaten in het algemene landschap van de eerstelijnsbehandeling van het mCRC en stelde dat de combinatie PANI + mFOLFOX6 een plaats heeft bij patiënten met een microsatelliet stabiele (MSS) linkszijdige RAS en BRAF WT-mCRC. In feite zouden, volgens haar, patiënten met een microsatellite instabilility-high (MSI-H) initieel immunotherapie moeten krijgen. Patiënten met een BRAF-mutatie halen minimaal voordeel uit een behandeling met een anti-EGFR, die enkel zouden moeten worden gebruikt na progressie, maar in combinatie met BRAF-inhibitoren. Bij patiënten die zich in het bijzonder zorgen maken over een huiduitslag, zal de keuze voor een chemotherapiedoublet plus bevacizumab gepaard gaan met een verlies aan totale overleving van 3,6 maanden en mindere respons op de behandeling. Prof. Cremolini vestigde ook de aandacht op de resultaten van deze studie in de subgroep patiënten met een rechtszijdige mCRC, waar geen verschil werd gerapporteerd in OS en waarbij de mediane duur van deze OS veel korter is dan in de linkszijdige subgroep. Voor deze patiënten toont een recente meta-analyse van vijf gerandomiseerde studies met de combinatie FOLFOXIRI + BEVA versus doublet chemotherapie + BEVA een bijzonder groot voordeel voor de intensivering van de initiële chemotherapie. Prof. Modi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) presenteerde de resultaten van deze studie met T-DXd, een HER2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), waarnaar met veel verwachting werd uitgekeken. De HER2-status van borstkanker wordt momenteel gedefinieerd in een binair model waarbij HER2-positieve (HER2-pos) borstkankers (BC's) kunnen worden behandeld met momenteel beschikbare HER2-gerichte therapieën. Bij HER2- negatieve (HER2-neg) BC's kan dat niet. Binnen de HER2-negatieve populatie zijn er echter tumoren met lage niveaus van HER2-expressie, die we HER2-Low BC noemen. De momenteel beschikbare HER2-gerichte therapieën blijken niet effectief te zijn voor patiënten in deze subgroep, maar misschien kan dit lage niveau van HER2 wel worden getarget door een nieuwere generatie ADC's. HER2-Low BC wordt gedefinieerd door immunohistochemistry (IHC)-scores van 1+ of twee plus zonder genamplificatie (ISH-). Historisch gezien hebben we HER2-Low BC behandeld als HER2-neg, waarbij de therapie wordt bepaald door de hormoonreceptorstatus. Uiteindelijk hebben alle patiënten met een HER2-Low mBC, zowel hormoonpositief (HR+) als negatief (HR-), beperkte opties in een latelijnsetting en worden ze doorgaans behandeld met palliatieve monotherapie. Dit biedt slechts bescheiden voordelen. T-DXd, is een HER2-gericht ADC van de volgende generatie dat dankzij zijn unieke eigenschappen en werkingsmechanisme activiteit vertoont in een aantal tumoren met HER2-expressie. In een 'proof of principle' fase I-studie werd eerder al een veelbelovende werkzaamheid van T-DXd gerapporteerd bij patiënten met zwaar voorbehandelde HER2-Low BC. De DESTINY-Breast 04-studie is een open-label, multicentrische studie. Patiënten werden geïncludeerd als ze een centraal bevestigde HER2-Low BC hadden waarvoor ze eerder één of twee lijnen chemotherapie hadden gekregen in de gemetastaseerde setting. Bovendien moesten HR+ patiënten een endocriene refractaire ziekte vertonen. HER2-Low werd gedefinieerd als IHC1+ of IHC2+/ISH- volgens ASCO-/CAP-richtlijnen. Randomisatie vond plaats via het 2-1-principe naar ofwel T-DXd aan de goedgekeurde dosis of naar een behandeling naar keuze van de behandelende arts (capecitabine, eribuline, gemcitabine, paclitaxel, of nab-paclitaxel). Het primaire eindpunt van de DESTINY-Breast 04-studie was PFS via een geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling bij patiënten met HR+, HER2-Low BC. De belangrijkste secundaire eindpunten waren PFS voor alle patiënten en OS voor de HR+ en alle patiënten in de studie. In totaal 540 patiënten moesten geïncludeerd worden waaronder ongeveer 480 HR+ en 60 HR- patiënten om zo de normale prevalentie in receptorstatus terug te zien in de HER2-Low-populatie. De primaire PFS-analyse was gepland na 318 events. Bij het afsluiten van de gegevens waren er 321 PFS-voorvallen bij de HR+ patiënten en 370 bij alle patiënten.De mediane follow-up was 18,4 maanden. 61 patiënten blijven in studie, 58 in de T-DXd-arm en drie in de chemotherapiegroep. Daarom wordt dit als een definitieve analyse beschouwd. De studie includeerde 557 patiënten waarvan 373 werden gerandomiseerd naar T-DXd en 184 naar chemotherapie. De meerderheid, 51%, kreeg eribuline. De baselinekenmerken waren goed uitgebalanceerd tussen de twee onderzoeksarmen. 58% van de patiënten had IHC1+, 42% IHC2+/ISH- als HER2-status. In totaal had 89% van de patiënten die deelnamen een HR+ BC. De resultaten voor PFS tonen we in figuur 2. In de HR+-cohorte is er een vroege scheiding van de twee curves ten gunste van T-DXd te zien, die over de totale duur van de follow-up wordt aangehouden. De PFS-hazard ratio (HR) bedraagt 0,51 met een significante p-waarde van minder dan 0,0001. De mediane PFS bedraagt 10,1 maand voor T-DXd versus 5,4 maand voor standaardchemotherapie. Gezien het positieve resultaat in deze HR+groep kon ook de PFS-analyse voor de totale populatie berekend worden. De resultaten zijn bijna identiek. In figuur 3 worden de OS-resultaten getoond. Voor de HR+-cohorte was de OS HR 0,64 met een statistisch significante p-waarde van 0,0028. De mediane OS verbeterde van 17,5 maanden met standaardchemotherapie tot 23,9 maanden met T-DXd, een winst in overleving van meer dan zes maanden.De resultaten voor de totale onderzoekspopulatie waren vergelijkbaar met een statistisch significante HR van 0,64 en een winst in overleving van 6,6 maanden in het voordeel van T-DXd. Subgroepanalyse toont consistent voordeel voor T-DXd in alle categorieën, zowel IHC1+ als IHC2+/ISH-. Ook het al dan niet eerder behandeld zijn met een CDK4/6-inhibitor of het aantal voorafgaande behandelingen met chemotherapie had een invloed op het resultaat van de behandeling. Het responspercentage was driemaal groter met T-DXd (52,6% vs. 16,3%). Het klinisch voordeel, inclusief stabiele ziekte gedurende ten minste zes maanden, was ook twee keer zo hoog met T-DXd (71,2% vs. 34,3%). De resultaten in de HR- cohorte waren vergelijkbaar met die in de HR+-cohorte (RR: 50% vs. 16,7%). Over het algemeen waren er geen nieuwe veiligheidssignalen voor T-DXd in deze HER2-Low-populatie en blijkt het globale veiligheidsprofiel consistent te zijn met vorige studies. Een hoog percentage neutropenie werd waargenomen in de chemotherapiepopulatie met een incidentie van 41% van graad 3/4-gebeurtenissen. Misselijkheid was aanmerkelijk hoger met T-DXd, maar was meestal graad 1 of 2, wat kan worden behandeld door het gebruiken van profylactische anti-emetica. In de chemotherapiegroep was het meer nodig om de dosis te verlagen. Ook kwamen er meer graad 3-toxiciteiten in de chemotherapiegroep voor. Daarentegen moest de behandeling met T-DXd meer onderbroken worden, voornamelijk voor longtoxiciteit. Prof. Modi vermeldde dat longtoxiciteit een belangrijke toxiciteit van T-DXd is en een hoge waakzaamheid en vroege interventie vereist. In deze studie werden patiënten gecontroleerd op ademhalingsgerelateerde symptomen. 12% van de patiënten had longtoxiciteit die meestal verscheen tussen de vierde en vijfde maand van de behandeling. De meeste gevallen waren graad 1 of 2, maar er was echter een graad 5- incidentie van 0,8% met drie gerapporteerde overlijdens. De cardiale problematiek was minimaal. Asymptomatische afname van de ejectiefractie (4,3%) en hartfalen ( 0,5%) werden geobserveerd in de T-DXd-arm, maar waren in beide gevallen reversibel. In haar conclusie stelde prof. Modi dat deze DESTINY-Breast 04-studie voor het eerst aantoont dat een HER2-gerichte therapie, trastuzumab deruxtecan, een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering oplevert in progressievrije overleving en algehele overleving voor patiënten met HER2-Low mBC. Met deze resultaten worden de voordelen van een HER2-gerichte therapie uitgebreid naar een nieuwe populatie van borstkankerpatiënten en hebben we trastuzumab deruxtecan vastgesteld als de nieuwe standaard voor patiënten met HER2-Low mBC. Deze bevindingen hebben het potentieel om de overleving te beïnvloeden voor ongeveer 50% van alle patiënten die momenteel gediagnosticeerd zijn met uitgezaaide borstkanker. De resultaten van deze studie zorgden voor een ongeziene staande ovatie van het publiek in Chicago (2).