ASCO 2020: highlights voor gastro-intestinale kanker

Als eerste kwam microsatellietinstabiliteit aan bod. In coloncarcinoom onderscheiden we twee routes die leiden tot verschillende ziekten: chromosomale instabiliteit en genetische instabiliteit, meer bepaald microsatellietinstabiliteit (MSI-H). Bij ongeveer 5% van de patiënten met een gemetastaseerd coloncarcinoom komt MSI-H voor. Eerder werd reeds aangetoond dat het gebruik van checkpointinhibitoren bij voorbehandelde patiënten met MSI-H-coloncarcinoom kan leiden tot een duurzame respons. Buiten Europa zijn dan ook pembrolizumab en nivolumab ± ipilimumab reeds goedgekeurd voor de tweede- en derdelijnsbehandeling van patiënten met metastatisch coloncarcinoom (mCRC). Nieuw dit jaar waren de resultaten van de Keynote-177-studie die aantoonden dat pembrolizumab beter werkt dan de standaard chemotherapie in eerste lijn bij patiënten met MSI-HmCRC. 1 In deze studie werden meer dan 300 patiënten gerandomiseerd om pembrolizumab of chemotherapie volgens keuze van de onderzoeker te krijgen. Het duale primaire eindpunt was PFS en OS, de secundaire eindpunten waren ORR en veiligheid. Op ASCO werden de resultaten voor PFS en ORR gepresenteerd (zie figuur 1). De PFS na behandeling met pembrolizumab was op statistisch significante en klinisch relevant wijze verhoogd in vergelijking met standaard chemotherapie. Ook de ORR was duidelijk verhoogd: 43,8% met pembrolizumab ten opzichte van 33,1% met chemotherapie. Eveneens was de duurzaamheid van de respons langer. Verwacht kan worden dat deze data zullen leiden tot praktijkverandering voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met MSI-H mCRC. Prof. Van Cutsem wijst er wel op dat bij de start van de behandeling sommige patiënten die pembrolizumab kregen een snellere progressie vertoonden dan patiënten die chemotherapie kregen. Voor deze groep van patiënten zijn dus bijkomende strategieën nodig, zoals verfijnde selectiemethoden of andere behandelingsopties. Voor dat laatste wordt mogelijk een oplossing aangereikt via de data van de CheckMate 142-studie, waarvoor een update eveneens gepresenteerd werd op de ASCO- meeting. 2 Dit is een niet-gerandomiseerde studie waarbij 45 patiënten met MSI-H mCRC in eerste lijn behandeld werden met een combinatie van nivolumab en ipilimumab. De ORR bedroeg hier bijna 70% met een complete respons ratio van 13%. De OS over een periode van twee jaar bedroeg bijna 80%. Een interessante piste lijkt dus om te onderzoeken of de groep patiënten die een snelle progressie vertoont in de Keynote-177-studie baat zou kunnen hebben bij een combinatiebehandeling met twee checkpointinhibitoren. Van alle patiënten met mCRC heeft ongeveer 8-12% een BRAF V600E-mutatie, die gepaard gaat met een slechte prognose. Anders dan in het geval van melanoom, leidt behandeling met een BRAF-inhibitor hier niet tot activiteit. In dit geval blijkt het nodig om de MAPK- signaalroute op verschillende niveaus te inhiberen. Vorig jaar werden reeds de eerste data voorgesteld van de BEACON-studie, uitgevoerd bij 615 patiënten met mCRC die reeds eerder één of twee behandelingen ondergingen. Het doel van de studie was om de triplet-combinatie van de BRAF-inhibitor encorafenib, de MEK-inhibitor binimetinib en het anti-EGFR monoklonaal cetuximab te vergelijken met doublet-therapie met encorafenib en cetuximab of een controle-arm met chemotherapie. Vorig jaar werd reeds gerapporteerd dat zowel de triplet-therapie als de doublet-therapie tot een betere OS en ORR leidde dan chemotherapie. Een geüpdatete analyse van de OS toonde nu dat triplet-behandeling geen voordeel biedt boven doublet-behandeling. 3 Op basis van deze data hebben zowel de FDA als de EMA inmiddels combinatietherapie van encorafenib en cetuximab goedgekeurd als standaard voor de tweede- of derdelijnsbehandeling van mCRC-patiënten met een BRAF V600E-mutatie. Van alle mCRC-patiënten zijn er ongeveer 4-5% HER2-positief. Eerdere studies toonden reeds de werkzaamheid aan van behandelingen gericht tegen HER2 bij positieve mCRC- patiënten. Zowel voor combinaties van trastuzumab/ lapatinib en combinaties van trastuzumab/ pertuzumab werd bij wild-type RAS-patiënten een ORR van 30-35% waargenomen. Dit jaar werden voor het eerst data gepresenteerd voor het conjugaat trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), dat anti-HER-activiteit combineert met inhibitie van topo-isomerase I. 4 De DESTINY CRC-01-studie is een open label fase 2-studie die de werkzaamheid onderzoekt van T-DXd bij HER2-positieve mCRC-patiënten, met RAS/BRAF wild-type status, die reeds twee eerdere behandelingen kregen. De studie, die nog verder aan de gang is, toonde een RR van 45,3% aan met een PFS van 6,9 maanden. Prof. Van Cutsem stelt dat deze data het potentieel hebben om de praktijk te veranderen. Andere bemoedigende resultaten, die in de toekomst de praktijk zouden kunnen veranderen, waren er voor HER2-positieve metastatische kanker van de maag of de gastro-oesofageale junctie. 5,6 In een fase 2-studie uitgevoerd in Japan en Oost-Azië werden patiënten die voorbehandeld werden met trastuzumab, gerandomiseerd om trastuzumab-deruxtecan of chemotherapie volgens de keuze van de onderzoeker te krijgen. Vijftig percent van de patiënten die voorbehandeld waren met trastuzumab en in tweede lijn behandeld werden met T-DXd had een objectieve respons. Dit ten opzichte van 14% in de groep die chemotherapie kreeg. Gelijkaardige studies lopen momenteel bij de westerse populatie. De standaardbehandeling van lokaal geavanceerde rectale kanker bestaat momenteel uit preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie. Verre metastasen blijven echter een majeur probleem en komen voor bij 25-30% van de patiënten na een eerdere chemoradiotherapie gevolgd door heelkunde. Pistes die onderzocht werden om tot betere uitkomsten te komen, betreffen neoadjuvante chemotherapie voor of na de preoperatieve chemoradiotherapie en niet-operatieve behandeling, de zogenaamde 'watch & wait'- strategie. Het idee is om hier enerzijds een intensificatie te hebben van de behandeling, met meer chemotherapie voor de operatie, en anderzijds de-intensificatie, met minder radiotherapie en chirurgie. Prof. Van Cutsem besprak de data van drie studies die telkens een andere experimentele strategie versus de standaardbehandeling onderzochten: de RAPIDO-, Prodige 23- en OPRA-studies. 7,8,9 Gebaseerd op de data van deze studies stelt prof. Van Cutsem dat we naar een nieuwe strategie gaan, met meer preoperatieve chemotherapie, met als nieuwe standaard een korte reeks radiotherapie (5x5Gy) gevolgd door chemotherapie op basis van oxaliplatine in het interval, en enkel chirurgie wanneer nodig.