Adjuvante abemaciclib in combinatie met hormonale behandeling: update monarchE-studie

Johnston et al. (1) publiceerden vorig jaar al de resultaten van adjuvante abemaciclib (ABEMA) in combinatie met hormonale behandeling (ET). Na een follow-up van 15,5 maanden toonde de monarchE-studie een significant voordeel voor ABEMA zowel wat betreft invasieve ziektevrije overleving (IDFS) als voor de 'relaps op afstand'-vrije overleving (DRFS). Op vraag van de gezondheidsautoriteiten werd een additionele doeltreffendheids- en veiligheidsanalyse uitgevoerd na een follow-up van 27 maanden. Ook de rol van de Ki-67-index, een marker voor celproliferatie, werd verder onderzocht. Het studieconcept van de monarchE-studie toont dat patiënten gerandomiseerd werden in twee cohorten (zie figuur 1). Cohorte 1 bevatte patiënten met vier of meer positieve okselklieren of patiënten met een tot drie positieve okselklieren en ofwel een differentiatiegraad 3 ofwel een tumor groter of gelijk aan 5 cm. Cohorte 2 bevatte patiënten met een tot drie positieve klieren en een Ki-67 > 20%, maar geen patiënten met een differentiatiegraad 3 of een tumor groter of gelijk aan 5 cm. De intention- to-treat (ITT)-analyse omvatte beide cohorten. 5.637 patiënten kregen hormonale behandeling met of zonder ABEMA gedurende twee jaar en kregen dan verder ET voor een periode van drie tot acht jaar. Het primaire eindpunt van de studie was IDFS. Prof. Shaughnessy besprak eerst de doeltreffendheid. Het voordeel dat in de ITT-populatie gezien werd op de IDFS tijdens de eerste analyse werd opnieuw geobserveerd na 565 IDFS-voorvallen, met een hazard ratio van 0,696 (95% BI: 0,588-0,823; p < 0,0001).Dit correspondeert met 30,4% reductie van het risico om een IDFS-voorval te ontwikkelen. Dit betekent ook dat de Kaplan-Meier-curves zich verder van elkaar blijven verwijderen en dat het effect van de behandeling behouden blijft, ook na de behandelingsperiode van twee jaar met ABEMA. Een inschatting van de 3-jaars IDFS-percentages toont een absoluut verschil van 5,4% tussen beide behandelstrategieën. Dit voordeel voor de behandeling met ABEMA kon vastgesteld worden in alle vooraf gedefinieerde subpopulaties. Eenzelfde vaststelling werd gedaan wanneer de DRFS werd geëvalueerd in de ITT-populatie. De combinatie ET met ABEMA zorgt voor een reductie van 31,3% van het risico op de ontwikkeling van een DRFS met een absoluut verschil van 4,2% na drie jaar. Prof. Shaughnessy besprak ook de doeltreffendheidsresultaten in de populatie met een hoge Ki-67-index (> 20%). ABEMA + ET blijven, ook bij deze nieuwe analyse, een klinisch voordeel aantonen op de IDFS voor patiënten met een hoge Ki-67-index. Zo is het risico op het ontwikkelen van een IDFS-voorval verminderd met 33,7% (hazard ratio 0,663; BI 0,524-0,839; p = 0,0006), wat overeenkomt met een absoluut verschil van 6,0% na drie jaar. Een onderzoeksvraag van deze studie was eveneens of Ki-67 een prognostische en/of predictieve marker was voor ABEMA. Zoals verwacht was een hoge Ki-67-index prognostisch voor een verminderde outcome bij deze patiëntenpopulatie, maar het voordeel voor ABEMA was niet afhankelijk van de Ki-67-index (zie figuur 2). Prof. Shaughnessy besprak tenslotte ook de beschikbare veiligheidsgegevens. De huidige bevindingen zijn volledig in lijn met wat in vorige analyses werd vastgesteld. Een stijging in het aantal nevenwerkingen (AE's) van graad 3 werd niet opgemerkt. Volgens prof. Shaughnessy mogen we deze veiligheidsdata als matuur beschouwen aangezien al 90% van de patiënten de behandelingsperiode van de studie achter de rug hebben. Als conclusie kan gesteld worden dat adjuvante abemaciclib in combinatie met hormonale behandeling, bij een nieuwe follow-up, opnieuw een klinisch belangrijk voordeel wist aan te tonen voor patiënten met een hormoongevoelig (HR+), HER2- negatief, okselklierpositief, hoog-risico vroegtijdig borstcarcinoom. Prof. Aditya Bardia (Massachusetts General Hospital, Boston) stelde in een bespreking achteraf een aantal nog te beantwoorden vragen. Maar hij begon zijn presentatie met het goede nieuws dat de FDA zijn goedkeuring had gegeven aan abemaciclib in combinatie met endocriene therapie (tamoxifen of een aromatase-inhibitor) voor de adjuvante behandeling van HR+, HER2-, okselklierpositief, hoog-risico vroegtijdig borstcarcinoom. Daarmee is ABEMA de eerste CDK 4/6-inhibitor die door de FDA goedgekeurd wordt in deze indicatie, wat volgens prof. Bardia, een belangrijke vooruitgang is in het domein van het hormoongevoelige borstcarcinoom, waar de laatste goedkeuring van een nieuwe behandeling ondertussen 15 jaar geleden was. Een eerste belangrijke vraag die prof. Bardia stelde, was of deze significante resultaten gehandhaafd zullen blijven bij een nog langere follow-up. Het is immers geweten dat het risico op herval bij een hormoongevoelig borstcarcinoom ook na drie jaar verder aanwezig blijft. Verlengt ABEMA het moment waarop de metastasering begint bij alle patiënten of voorkomt het de metastasering bij sommige patiënten? Hoelang blijft het voordeel duren wanneer de therapie wordt gestopt? Prof. Bardia stelt dat er maar twee scenario's zijn. In scenario 1 vermindert het voordeel op de IDFS met de tijd en in scenario 2 blijft het voordeel behouden. De huidige stabiliteit op zowel de hazard ratio als op de IDFS is wel bemoedigend, maar toch moeten we verdere follow-up afwachten, vooral om te zien of dit voordeel in IDFS ook vertaald zal worden in een overlevingsvoordeel. Een tweede vraag is waarom deze resultaten zo sterk verschillen van wat in andere studies werd waargenomen. Resultaten van twee grote gerandomiseerde studies met palbociclib (PALB0) in adjuvante setting werden al gepubliceerd: PENELOPE-B (2) en PALLAS (3). In de PENELOPE-B-studie werd er na een mediane follow-up van 42,8 maanden geen significant verschil waargenomen in de 4-jaars IDFS-percentages. In de PALLAS-studie was er met een mediane follow-up van 23,7 maanden geen significant verschil in de 3-jaars IDFS-percentages. Kunnen we dit verklaren, wetende dat cross-studie vergelijkingen gevaarlijk zijn. Een aantal hypotheses kunnen volgens prof. Bardia toch gemaakt worden. Ten eerste is het zo dat de patiënten die in monarchE werden geïncludeerd hoog risico waren in tegenstelling tot de populatie in de PALLAS-studie die eerder matig tot hoog risico was. Een subgroepanalyse in de PALLAS-studie toonde geen voordeel voor patiënten met een N2/N3-borstcarcinoom. Een tweede hypothese concentreert zich op het aantal onderbrekingen van de behandeling. In de PALLAS-studie moest 42,2% van de patiënten de behandeling onderbreken tegenover slechts 17,4% in de monarchE-studie al is het wel zo dat een subanalyse van de PALLAS-studie aantoonde dat de toegediende dosis geen significant effect had op de bekomen resultaten. Bij een derde hypothese moet volgens prof. Bardia gekeken worden naar het geneesmiddel zelf. Zo weten we dat ABEMA-monotherapie activiteit vertoont in de hormoonresistente setting en bovendien is het ook zo dat ABEMA nog klinisch voordeel toont bij die patiënten die eerder al PALBO hadden gekregen. Bovendien is er ook geen sterke correlatie tussen de duur van de behandeling met PALBO en de respons op ABEMA (4). Prof. Bardia benadrukte nogmaals dat dit slechts hypotheses zijn en dat idealiter beide producten het best vergeleken worden in een gerandomiseerde studie ofwel in de eerstelijns gemetaseerde setting ofwel in een neo-adjuvante setting. Een derde vraag die prof. Bardia zich stelde is of deze resultaten de dagelijkse klinische praktijk zullen beïnvloeden, met andere woorden moeten alle patiënten nu ABEMA krijgen. Om dit te evalueren moet het voordeel van ABEMA in balans gelegd worden met de eventuele risico's. Het grote profijt situeert zich in een klinisch belangrijk voordeel voor patiënten met een HR+, HER-, okselklierpositieve, hoogrisicoborstkanker, inbegrepen een reductie in het krijgen van uitzaaiingen op afstand. Het risico zijn in eerste instantie de toxiciteiten die deze behandeling met zich meebrengt. Een groot gedeelte van de patiënten vertoont diarree, en nevenwerkingen zoals diepveneuze trombose en interstitiële longziekte kunnen levensbedreigend zijn. Daarnaast kan ook niet naast de financiële kost gekeken worden. Vandaar dat volgens prof. Bardia misschien de vraag moet gesteld worden of we patiëntenpopulaties kunnen definiëren die nog meer voordeel zouden kunnen ondervinden van een behandeling met ABEMA. Een laatste vraag die prof. Bardia stelde had betrekking op de optimale duur van een adjuvante behandeling met een CDK4/6-inhibitor. MonarchE evalueerde een behandeling met ABEMA gedurende twee jaar. NATALEE is een studie die momenteel drie jaar adjuvante ribociclib (RIBO) onderzoekt. Maar we mogen gerust de vraag stellen waarom we de duur van de CDK 4/6-inhibitor niet op vijf jaar, of zelfs tien jaar leggen. Logischerwijze weten we dat dan de therapietrouw in het gedrang komt en dat toxiciteit een remmende factor kan zijn. Maar de vraag blijft of een langere CDK 4/6-blokkade in de adjuvante setting nodig is. In neo-adjuvante studies is vastgesteld dat het beëindigen van de CDK 4/6-inhibitie leidt tot een heropleving van de Ki-67-index. Een onbeperkt gebruik van een CDK 4/6-inhibitor is praktisch ook niet haalbaar. Is er dan een rol voor een eventuele re-inductie van de CDK 4/6-inhibitor? En wanneer moet deze re-inductie dan plaatsvinden. De rol van dynamische biomarkers zoals circulerend tumor DNA (ctDNA) zou volgens prof. Bardia hier wel eens een rol kunnen spelen.