Triple-negatieve borstkankers (TNBC's) zijn agressieve kankers die een slechte prognose kennen met beperkte behandelingsmogelijkheden. Bovendien verslechtert de prognose beduidend wanneer de ziekte gemetastaseerd is. Om de metastasevorming van TNBC's beter te begrijpen, voert het team van prof. Berx fundamenteel onderzoek uit naar de onderliggende moleculaire mechanismen.

ZEB1-transcriptiefactor

"In het verleden hebben we tijdens onze zoektocht naar pathways die aan de basis kunnen liggen van de lage expressie van het E-cadherine-eiwit, reeds een mechanisme ontdekt dat cellen erg plastisch maakt en hen voorbereidt op metastasering," legde prof. Berx uit.

Tijdens de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) worden epitheelcellen omgevormd tot mesenchymale cellen, die beweeglijk (plastisch) worden. EMT is een biologisch proces dat voorkomt tijdens de embryogenese, wondheling (fibrosevorming), maar ook bij tumorinvasie en -metastasering. "Het induceren van plasticiteit speelt een belangrijke rol in het invasief en kwaadaardig worden van cellen. Recent hebben we ontdekt dat de transcriptiefactor ZEB1 hierin een cruciale rol speelt. Bij basaalachtige borstkankers, een subtype van TNBC, is er een verhoogde expressie waargenomen van het ZEB1-gen."

Het ZEB1-eiwit komt voor in de celkern, bindt op het DNA en beïnvloedt daar de genexpressie. "Het is een zeer krachtige factor die ervoor zorgt dat cellen een partiële of totale vormverandering ondergaan. Ze zijn minder gedifferentieerd, hebben meer stamceleigenschappen en kunnen ook migreren. Ze kunnen aldus makkelijker in de bloedbaan treden. Daarnaast zorgt ZEB1 er ook voor dat die kankercellen in de bloedbaan beschermd worden tegen aanvallen van bijvoorbeeld immuuncellen. Kankercellen kunnen ook weer makkelijker uit de bloedbaan treden op een andere plaats. Ze dringen dus makkelijker weefsels binnen. Eens ze op een andere plaats zijn gekomen wordt de ZEB1-factor uitgeschakeld, waardoor de kankercellen terug kunnen prolifereren en een metastatische kolonie vormen."

Onderzoeksmethoden

Voor het onderzoek maakt het team van prof. Berx gebruik van zowel organoïden als muismodellen. Borstkankerorganoïden zijn driedimensionale celcultuursystemen die in vitro gemaakt kunnen worden, onder meer van borsttumoren. Het zijn 'celklompjes' die zich organiseren als mini-organen en ze bevatten de meeste componenten die aanwezig zijn in kankercellen. Voor de vorming en overleving van organoïden is een specifieke structurele omgeving nodig en kunnen bepaalde eigenschappen die kankerpatiënten ook vertonen in deze organoïden geïntroduceerd worden.

Het team van prof. Berx heeft een nieuw borstkankermodel gecreëerd dat een bepaalde vorm van TNBC aanmaakt. "We hebben in de organoïden het ZEB1-gen kunnen aanzetten, waardoor ze een TNBC-karakter vertonen. Ze worden bovendien extra agressief en beginnen door de omgeving te bewegen." Door middel van geavanceerde microscopen worden verschillende biologische processen, zoals het lokale invasieproces, in detail bestudeerd. Daarnaast gebruikt het team ook nog muismodellen, waarbij tevens de interactie met andere cellen, zoals immuuncellen, bestudeerd kan worden.

Door middel van single-cell technologie kan het team analyseren welke celtypes er in de tumor aanwezig zijn, het aantal cellen van elk celtype, hoe de communicatie tussen cellen gebeurt en welke genen of cellen een rol spelen bij de tumorvorming. "We kijken naar alle info die we uit elke individuele cel verzamelen, met name welke cellen TNBC-eigenschappen vertonen en kwaadaardig zijn geworden. Dit kunnen we inmiddels meten en kwantificeren. Hierna zullen we trachten alle genetische factoren die samenwerken met ZEB1 in het ontstaan en de metastasering van TNBC bij de mens in kaart te brengen.

Vervolgens kunnen we met die informatie nieuwe strategieën bedenken voor een betere behandeling van deze kankers. Op lange termijn vermoeden we dat we dus met dit soort assay een hele grote geneesmiddelenbank kunnen screenen voor potentiële geneesmiddelen die in staat zouden zijn om die agressiviteit van deze organoïden terug te dringen."

Triple-negatieve borstkankers (TNBC's) zijn agressieve kankers die een slechte prognose kennen met beperkte behandelingsmogelijkheden. Bovendien verslechtert de prognose beduidend wanneer de ziekte gemetastaseerd is. Om de metastasevorming van TNBC's beter te begrijpen, voert het team van prof. Berx fundamenteel onderzoek uit naar de onderliggende moleculaire mechanismen."In het verleden hebben we tijdens onze zoektocht naar pathways die aan de basis kunnen liggen van de lage expressie van het E-cadherine-eiwit, reeds een mechanisme ontdekt dat cellen erg plastisch maakt en hen voorbereidt op metastasering," legde prof. Berx uit.Tijdens de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) worden epitheelcellen omgevormd tot mesenchymale cellen, die beweeglijk (plastisch) worden. EMT is een biologisch proces dat voorkomt tijdens de embryogenese, wondheling (fibrosevorming), maar ook bij tumorinvasie en -metastasering. "Het induceren van plasticiteit speelt een belangrijke rol in het invasief en kwaadaardig worden van cellen. Recent hebben we ontdekt dat de transcriptiefactor ZEB1 hierin een cruciale rol speelt. Bij basaalachtige borstkankers, een subtype van TNBC, is er een verhoogde expressie waargenomen van het ZEB1-gen."Het ZEB1-eiwit komt voor in de celkern, bindt op het DNA en beïnvloedt daar de genexpressie. "Het is een zeer krachtige factor die ervoor zorgt dat cellen een partiële of totale vormverandering ondergaan. Ze zijn minder gedifferentieerd, hebben meer stamceleigenschappen en kunnen ook migreren. Ze kunnen aldus makkelijker in de bloedbaan treden. Daarnaast zorgt ZEB1 er ook voor dat die kankercellen in de bloedbaan beschermd worden tegen aanvallen van bijvoorbeeld immuuncellen. Kankercellen kunnen ook weer makkelijker uit de bloedbaan treden op een andere plaats. Ze dringen dus makkelijker weefsels binnen. Eens ze op een andere plaats zijn gekomen wordt de ZEB1-factor uitgeschakeld, waardoor de kankercellen terug kunnen prolifereren en een metastatische kolonie vormen."Voor het onderzoek maakt het team van prof. Berx gebruik van zowel organoïden als muismodellen. Borstkankerorganoïden zijn driedimensionale celcultuursystemen die in vitro gemaakt kunnen worden, onder meer van borsttumoren. Het zijn 'celklompjes' die zich organiseren als mini-organen en ze bevatten de meeste componenten die aanwezig zijn in kankercellen. Voor de vorming en overleving van organoïden is een specifieke structurele omgeving nodig en kunnen bepaalde eigenschappen die kankerpatiënten ook vertonen in deze organoïden geïntroduceerd worden.Het team van prof. Berx heeft een nieuw borstkankermodel gecreëerd dat een bepaalde vorm van TNBC aanmaakt. "We hebben in de organoïden het ZEB1-gen kunnen aanzetten, waardoor ze een TNBC-karakter vertonen. Ze worden bovendien extra agressief en beginnen door de omgeving te bewegen." Door middel van geavanceerde microscopen worden verschillende biologische processen, zoals het lokale invasieproces, in detail bestudeerd. Daarnaast gebruikt het team ook nog muismodellen, waarbij tevens de interactie met andere cellen, zoals immuuncellen, bestudeerd kan worden.Door middel van single-cell technologie kan het team analyseren welke celtypes er in de tumor aanwezig zijn, het aantal cellen van elk celtype, hoe de communicatie tussen cellen gebeurt en welke genen of cellen een rol spelen bij de tumorvorming. "We kijken naar alle info die we uit elke individuele cel verzamelen, met name welke cellen TNBC-eigenschappen vertonen en kwaadaardig zijn geworden. Dit kunnen we inmiddels meten en kwantificeren. Hierna zullen we trachten alle genetische factoren die samenwerken met ZEB1 in het ontstaan en de metastasering van TNBC bij de mens in kaart te brengen. Vervolgens kunnen we met die informatie nieuwe strategieën bedenken voor een betere behandeling van deze kankers. Op lange termijn vermoeden we dat we dus met dit soort assay een hele grote geneesmiddelenbank kunnen screenen voor potentiële geneesmiddelen die in staat zouden zijn om die agressiviteit van deze organoïden terug te dringen."