Prof. dr. Löwenberg denkt dat we moeten inzetten op gepersonaliseerde geneeskunde om de huidige behandelingen verder te kunnen verbeteren. Hiervoor zijn verschillende opties: 1) de behandeling personaliseren door deze van begin tot eind te monitoren, (2) de moleculaire diversiteit van AML beter begrijpen en (3) de huidige behandeling personaliseren met nieuwe geneesmiddelen.

Van begin tot eind monitoren

Uit de HOVON 132-studie (2021) is gebleken dat de bepaling van de minimale restziekte (MRD) een belangrijke voorspellende factor is voor de behandeling van patiënten met een intermediair risico. In deze groep was het verschil tussen MRD-negatieve en MRD-positieve patiënten namelijk heel klein. Maar in alle tot nu toe gepubliceerde studies hebben MRD-positieve patiënten juist een slechtere uitkomst dan MRD-negatieve patiënten. Bij deze studie werd de informatie uit de flowcytometrisch bepaalde MRD gebruikt om een besluit te nemen over de volgende behandelstap. De kans op terugval en de kans op overleving bij een auto-SCT bleek vergelijkbaar te zijn met die van een allo-SCT.

Moleculaire diversiteit beter begrijpen

Kunnen we deze techniek verder verbeteren door gebruik te maken van moleculaire markers? Uit onderzoek is gebleken dat non-DTA-mutaties in complete remissie (CR) een voorspellende factor zijn voor terugval en totale overleving. Moleculaire analyses zijn echter niet perfect. Soms is er sprake van een recidief terwijl er geen persisterende klonale markers zijn. Eén van de redenen kan zijn dat we markers missen, omdat ze niet in het panel zitten waarop we testen of omdat we ze nog niet hebben ontdekt. Een andere reden kan zijn dat we kleine leukemieklonen missen omdat het onderzoek niet gevoelig genoeg is. Ook kan er sprake zijn van een terugval met nieuwe mutaties. Nog veel onderzoek is dus nodig.

Als de twee technieken (flowcytometrie + next-generation sequencing (NGA)) met elkaar worden gecombineerd, kan de uitkomst nog beter worden voorspeld. Met deze informatie die is gebaseerd op monitoring bij remissie kunnen we onze besluitvorming over vervolgstappen in de behandeling verbeteren. Secundaire AML (sAML) is een belangrijk onderzoeksgebied van prof. Löwenberg. Coleman Lindsley (2015) heeft aangetoond dat we in de novo AML naar specifieke sAML-mutaties kunnen zoeken. De uitkomst (incidentvrije overleving) voor patiënten met sAML-genmutaties is slechter dan voor patiënten zonder deze mutaties. Het zou goed kunnen dat deze patiënten ook een andere behandeling nodig hebben.

Opmerkelijke conclusies van een recente HOVON-studie naar deze problematiek:

- De genetische handtekeningen van MDS, vooral bij patiënten met 10-19% blasten (MDS-EB2), lijken op die van AML na een voorafgaande MDS (sAML);

- Wat betreft mutaties lijkt sAML evenveel op MDS-EB2 als op de novo AML;

- Patiënten met de novo AML, maar met sAML-mutaties, lijken een vergelijkbare prognose te hebben als klinisch gedefinieerde sAML.

Professor Löwenberg denkt net als Estey et al. (1) dat we misschien niet langer moeten vasthouden aan een vast percentage blasten. Patiënten met 10-30% blasten (AML-MDS) voldoen aan de inclusiecriteria voor zowel AML- als MDS-studies.

Nieuwe geneesmiddelen

Prof. Löwenberg besprak vier nieuwe behandelopties.

Differentiatietherapie bij IDH1- en IDH2-mutaties

Als we de uitkomst voor patiënten met een intermediair risico willen verbeteren met de IDH1- en IDH2-remmers die nu beschikbaar zijn (ivosidenib en enasidenib), moeten we prospectieve, gerandomiseerde studies gaan doen. Deze geneesmiddelen zorgen niet alleen voor remissie, maar ook voor moleculaire klaring van deze mutaties. Deze geneesmiddelen hebben dus een grote antileukemische potentie. Het onderzoeken van deze geneesmiddelen in een prospectieve studie is een uitdaging, omdat slechts 10% van de patiënten deze mutaties bij zich draagt. Voor het overlevingseindpunt zijn daarom duizenden nieuw gediagnosticeerde patiënten nodig die zeer snel gescreend moeten worden. Om deze studies uit te kunnen voeren, is internationale samenwerking tussen verschillende onderzoeksgroepen dan ook absoluut noodzakelijk.

Uit een recent grootschalig Duits onderzoek is gebleken dat een uitgestelde behandeling van een paar dagen tot een week geen significant negatieve gevolgen heeft voor de prognose van deze patiënten. We hebben dus tijd om de uitslag van de moleculaire analyses af te wachten, zodat we weten met welke mutaties we te maken hebben en de behandeling daarop kunnen afstemmen.

Kinaseremmers bij FLT3-mutaties

FLT3-mutaties komen veel voor bij AML-patiënten. Dankzij de RATIFY-studie (Richard M. Stone et al., 2017) weten we dat midostaurin (een FLT3-remmer) zowel de OS als PFS van deze patiënten significant verbetert als we het toevoegen aan intensieve chemotherapie. Er zijn nog meer FLT3-remmers waarmee we de uitkomst voor patiënten misschien verder kunnen verbeteren, remmers met betere farmacokinetische eigenschappen, meer potentie en meer selectiviteit dan midostaurin. Een daarvan is gilteritinib. In de internationale studie HOVON 156 wordt hiernaar op dit moment onderzoek gedaan.

Dit jaar start ook een nieuwe studie naar het nieuwe belangrijke geneesmiddel venetoclax naast standaard inductietherapie. Hiermee kunnen we het hele spectrum van jonge, fitte patiënten bedienen.

Epigenetische therapie

Er is de laatste tijd veel belangstelling voor de combinatie azacitidine en venetoclax bij patiënten die niet geschikt worden geacht voor intensieve behandeling, omdat ze bijvoorbeeld te oud zijn of te fragiel of vanwege comorbiditeiten. Uit onderzoek (2) is gebleken dat patiënten die deze twee geneesmiddelen kregen, een significant betere OS hadden dan de controlegroep met alleen azacitidine en een placebo. Deze behandeling is nu standaard voor niet-fitte AML-patiënten. AML-patiënten met uiteenlopende mutaties blijken van deze behandeling te profiteren, ook patiënten met een IDH1/2-mutatie.

Gepersonaliseerde celgebaseerde en antilichaamgebaseerde immunotherapie

Er zijn veel onderzoeken gestart naar nieuwe geneesmiddelen met verschillende werkingen, o.a. magrolimab dat CD47 aanvalt.

Precisiegeneeskunde in AML: uitdagingen

De uitdagingen bij de ontwikkeling van deze therapieën zijn heel groot. Redenen hiervoor zijn onder andere:

- De biologie van de ziekte:

AML bestaat uit heel veel verschillende subtypes. Daar moeten we rekening mee houden als we geneesmiddelen gaan testen.

De ziekte kan in één patiënt multiklonaal zijn: subklonen zijn mogelijk ontsnapt aan de behandeling, waardoor een andere behandeling nodig is.

Misschien is er sprake van klonale evolutie en doet zich resistentie tegen de behandeling voor (vooral bij behandeling met een enkel geneesmiddel), dus moeten we misschien in een eerder stadium behandelingen combineren. We zouden dit graag doen maar het is moeilijk om dit te onderzoeken onder goed gedefinieerde omstandigheden.

- Precisiegeneeskunde:

Er is sprake van verhoogde toxiciteit bij het combineren van precisiegeneesmiddelen met de standaardbehandeling. Is het dan wel haalbaar om deze weg in te slaan?

Vanwege de expressie van antigene determinanten (epitopen) bij AML en normale hematopoëtische cellen bestaat er een risico van ernstige myelotoxiciteit na immunotherapie.

- Combinatietherapie:

Combinatietherapie is de toekomst. Hiermee kunnen we resistentie voorkomen. We moeten het op een slimme manier doen om maximaal voordeel te behalen uit de effectiviteit van de afzonderlijke elementen van de combinatie. Maar er is wel sprake van verhoogde myelosuppressie als precisiegeneesmiddelen worden gecombineerd met intensieve chemotherapie of andere geneesmiddelen die voor AML worden gebruikt.

- Klinische ontwikkeling:

AML is een zeldzame ziekte waardoor grote studies moeilijk te realiseren zijn.

Conclusie

De toekomst is aan klinische studies die rekening houden met en onderzoek doen naar het genotype van AML. Deze studies zijn alleen mogelijk bij een internationale, groepsoverstijgende samenwerking. Bij deze studies moet uitgebreid laboratoriumonderzoek plaatsvinden om zoveel mogelijk informatie te verkrijgen en wetenschappelijke kennis op te doen.

Daarbij hebben we wel te maken met logistieke uitdagingen: er zijn heel veel samenwerkende groepen nodig; er zijn registratiestudies nodig en er zijn snelle moleculaire 'nuclear magnetic relaxation dispersion'-evaluaties (NMRD) nodig.

Distinguishing AML from MDS: A fixed blast percentage may no longer be optimal, Blood (2021)

DiNardo et al., NEJM 2020

Prof. dr. Löwenberg denkt dat we moeten inzetten op gepersonaliseerde geneeskunde om de huidige behandelingen verder te kunnen verbeteren. Hiervoor zijn verschillende opties: 1) de behandeling personaliseren door deze van begin tot eind te monitoren, (2) de moleculaire diversiteit van AML beter begrijpen en (3) de huidige behandeling personaliseren met nieuwe geneesmiddelen.Uit de HOVON 132-studie (2021) is gebleken dat de bepaling van de minimale restziekte (MRD) een belangrijke voorspellende factor is voor de behandeling van patiënten met een intermediair risico. In deze groep was het verschil tussen MRD-negatieve en MRD-positieve patiënten namelijk heel klein. Maar in alle tot nu toe gepubliceerde studies hebben MRD-positieve patiënten juist een slechtere uitkomst dan MRD-negatieve patiënten. Bij deze studie werd de informatie uit de flowcytometrisch bepaalde MRD gebruikt om een besluit te nemen over de volgende behandelstap. De kans op terugval en de kans op overleving bij een auto-SCT bleek vergelijkbaar te zijn met die van een allo-SCT.Kunnen we deze techniek verder verbeteren door gebruik te maken van moleculaire markers? Uit onderzoek is gebleken dat non-DTA-mutaties in complete remissie (CR) een voorspellende factor zijn voor terugval en totale overleving. Moleculaire analyses zijn echter niet perfect. Soms is er sprake van een recidief terwijl er geen persisterende klonale markers zijn. Eén van de redenen kan zijn dat we markers missen, omdat ze niet in het panel zitten waarop we testen of omdat we ze nog niet hebben ontdekt. Een andere reden kan zijn dat we kleine leukemieklonen missen omdat het onderzoek niet gevoelig genoeg is. Ook kan er sprake zijn van een terugval met nieuwe mutaties. Nog veel onderzoek is dus nodig.Als de twee technieken (flowcytometrie + next-generation sequencing (NGA)) met elkaar worden gecombineerd, kan de uitkomst nog beter worden voorspeld. Met deze informatie die is gebaseerd op monitoring bij remissie kunnen we onze besluitvorming over vervolgstappen in de behandeling verbeteren. Secundaire AML (sAML) is een belangrijk onderzoeksgebied van prof. Löwenberg. Coleman Lindsley (2015) heeft aangetoond dat we in de novo AML naar specifieke sAML-mutaties kunnen zoeken. De uitkomst (incidentvrije overleving) voor patiënten met sAML-genmutaties is slechter dan voor patiënten zonder deze mutaties. Het zou goed kunnen dat deze patiënten ook een andere behandeling nodig hebben.Opmerkelijke conclusies van een recente HOVON-studie naar deze problematiek:- De genetische handtekeningen van MDS, vooral bij patiënten met 10-19% blasten (MDS-EB2), lijken op die van AML na een voorafgaande MDS (sAML);- Wat betreft mutaties lijkt sAML evenveel op MDS-EB2 als op de novo AML;- Patiënten met de novo AML, maar met sAML-mutaties, lijken een vergelijkbare prognose te hebben als klinisch gedefinieerde sAML. Professor Löwenberg denkt net als Estey et al. (1) dat we misschien niet langer moeten vasthouden aan een vast percentage blasten. Patiënten met 10-30% blasten (AML-MDS) voldoen aan de inclusiecriteria voor zowel AML- als MDS-studies.Prof. Löwenberg besprak vier nieuwe behandelopties.Differentiatietherapie bij IDH1- en IDH2-mutaties Als we de uitkomst voor patiënten met een intermediair risico willen verbeteren met de IDH1- en IDH2-remmers die nu beschikbaar zijn (ivosidenib en enasidenib), moeten we prospectieve, gerandomiseerde studies gaan doen. Deze geneesmiddelen zorgen niet alleen voor remissie, maar ook voor moleculaire klaring van deze mutaties. Deze geneesmiddelen hebben dus een grote antileukemische potentie. Het onderzoeken van deze geneesmiddelen in een prospectieve studie is een uitdaging, omdat slechts 10% van de patiënten deze mutaties bij zich draagt. Voor het overlevingseindpunt zijn daarom duizenden nieuw gediagnosticeerde patiënten nodig die zeer snel gescreend moeten worden. Om deze studies uit te kunnen voeren, is internationale samenwerking tussen verschillende onderzoeksgroepen dan ook absoluut noodzakelijk.Uit een recent grootschalig Duits onderzoek is gebleken dat een uitgestelde behandeling van een paar dagen tot een week geen significant negatieve gevolgen heeft voor de prognose van deze patiënten. We hebben dus tijd om de uitslag van de moleculaire analyses af te wachten, zodat we weten met welke mutaties we te maken hebben en de behandeling daarop kunnen afstemmen.Kinaseremmers bij FLT3-mutaties FLT3-mutaties komen veel voor bij AML-patiënten. Dankzij de RATIFY-studie (Richard M. Stone et al., 2017) weten we dat midostaurin (een FLT3-remmer) zowel de OS als PFS van deze patiënten significant verbetert als we het toevoegen aan intensieve chemotherapie. Er zijn nog meer FLT3-remmers waarmee we de uitkomst voor patiënten misschien verder kunnen verbeteren, remmers met betere farmacokinetische eigenschappen, meer potentie en meer selectiviteit dan midostaurin. Een daarvan is gilteritinib. In de internationale studie HOVON 156 wordt hiernaar op dit moment onderzoek gedaan.Dit jaar start ook een nieuwe studie naar het nieuwe belangrijke geneesmiddel venetoclax naast standaard inductietherapie. Hiermee kunnen we het hele spectrum van jonge, fitte patiënten bedienen.Epigenetische therapie Er is de laatste tijd veel belangstelling voor de combinatie azacitidine en venetoclax bij patiënten die niet geschikt worden geacht voor intensieve behandeling, omdat ze bijvoorbeeld te oud zijn of te fragiel of vanwege comorbiditeiten. Uit onderzoek (2) is gebleken dat patiënten die deze twee geneesmiddelen kregen, een significant betere OS hadden dan de controlegroep met alleen azacitidine en een placebo. Deze behandeling is nu standaard voor niet-fitte AML-patiënten. AML-patiënten met uiteenlopende mutaties blijken van deze behandeling te profiteren, ook patiënten met een IDH1/2-mutatie.Gepersonaliseerde celgebaseerde en antilichaamgebaseerde immunotherapie Er zijn veel onderzoeken gestart naar nieuwe geneesmiddelen met verschillende werkingen, o.a. magrolimab dat CD47 aanvalt.De uitdagingen bij de ontwikkeling van deze therapieën zijn heel groot. Redenen hiervoor zijn onder andere:- De biologie van de ziekte:AML bestaat uit heel veel verschillende subtypes. Daar moeten we rekening mee houden als we geneesmiddelen gaan testen.De ziekte kan in één patiënt multiklonaal zijn: subklonen zijn mogelijk ontsnapt aan de behandeling, waardoor een andere behandeling nodig is.Misschien is er sprake van klonale evolutie en doet zich resistentie tegen de behandeling voor (vooral bij behandeling met een enkel geneesmiddel), dus moeten we misschien in een eerder stadium behandelingen combineren. We zouden dit graag doen maar het is moeilijk om dit te onderzoeken onder goed gedefinieerde omstandigheden.- Precisiegeneeskunde:Er is sprake van verhoogde toxiciteit bij het combineren van precisiegeneesmiddelen met de standaardbehandeling. Is het dan wel haalbaar om deze weg in te slaan?Vanwege de expressie van antigene determinanten (epitopen) bij AML en normale hematopoëtische cellen bestaat er een risico van ernstige myelotoxiciteit na immunotherapie. - Combinatietherapie:Combinatietherapie is de toekomst. Hiermee kunnen we resistentie voorkomen. We moeten het op een slimme manier doen om maximaal voordeel te behalen uit de effectiviteit van de afzonderlijke elementen van de combinatie. Maar er is wel sprake van verhoogde myelosuppressie als precisiegeneesmiddelen worden gecombineerd met intensieve chemotherapie of andere geneesmiddelen die voor AML worden gebruikt. - Klinische ontwikkeling:AML is een zeldzame ziekte waardoor grote studies moeilijk te realiseren zijn.De toekomst is aan klinische studies die rekening houden met en onderzoek doen naar het genotype van AML. Deze studies zijn alleen mogelijk bij een internationale, groepsoverstijgende samenwerking. Bij deze studies moet uitgebreid laboratoriumonderzoek plaatsvinden om zoveel mogelijk informatie te verkrijgen en wetenschappelijke kennis op te doen.Daarbij hebben we wel te maken met logistieke uitdagingen: er zijn heel veel samenwerkende groepen nodig; er zijn registratiestudies nodig en er zijn snelle moleculaire 'nuclear magnetic relaxation dispersion'-evaluaties (NMRD) nodig.Distinguishing AML from MDS: A fixed blast percentage may no longer be optimal, Blood (2021)DiNardo et al., NEJM 2020