Metaboliet van abirateron efficiënter dan abirateron zelf?

Een pivotale fase 3-studie heeft aangetoond dat abirateronacetaat in combinatie met prednison het overlijdensrisico met 35,4% verlaagt en de gemiddelde totale overleving met 3,9 maanden verbetert in vergelijking met placebo (14,8 versus 10,9 maanden). De auteurs van deze farmacologische studie zijn uitgegaan van de hypothese dat de omzetting van abirateron in D4A tal van steroïdvormende enzymen blokkeert en interfereert met de androgeenreceptoren. Dat zou gunstige effecten moeten hebben bij patiënten met prostaatkanker. De metaboliet werd niet alleen teruggevonden in het serum van muizen die werden behandeld met abirateron, maar ook in het serum van patiënten met een castratieresistente prostaatkanker die werden behandeld met abirateronacetaat. De affiniteit van D4A voor de receptoren is significant hoger dan die van abirateron, vergelijkbaar met die van enzalutamide (een receptorantagonist) en hoger dan die van bicalutamide, voor de komst van enzalutamide de krachtigste receptorantagonist. D4A remt CYP17A1, 3βHSD en SRD5A, enzymen die nodig zijn voor de biosynthese van dihydrotestosteron. In twee modellen van xenotransplantatie van prostaatadenocarcinoom vertraagde D4A de tumorprogressie significant meer dan abirateron. In een van die modellen verhoogde D4A de progressievrije overleving en abirateron en enzalutamide niet. De auteurs trekken daar drie weliswaar speculatieve conclusies uit: (1) het klinische effect van abirateron is mogelijk gedeeltelijk te danken aan het indirecte effect van de zeer actieve metaboliet, (2) directe toediening van de metaboliet zou betere klinische effecten kunnen hebben en (3) aanwezigheid van de metaboliet bij patiënten die worden behandeld met abirateron zou een marker van respons op of resistentie tegen de behandeling kunnen zijn.