Melanoom : Met twee is beter, vooral om te overleven

Vroegere studies hebben aangetoond dat het responspercentage en de PFS bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd melanoom van de huid dat de activerende mutatie BRAF V600E of V600K vertoont, beter zijn met een combinatie van dabrafenib en trametinib dan met dabrafenib alleen. Bij remming van het BRAF-gen treedt echter vaak een secundaire resistentie op en verschijnt er ook vaak een spinocellulair huidcarcinoom. COMBI-v is een fase 3-studie die op touw werd gezet om formeel de superioriteit van een eerstelijnstherapie met een combinatie van dabrafenib, een BRAF-remmer, en trametinib, een MEK-remmer, aan te tonen ten opzichte van vemurafenib, een andere BRAF-remmer. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving. Er werd een tussentijdse analyse voorzien zodra er 222 patiënten gestorven waren.Voortijdig stopgezet De studie werd uitgevoerd bij 704 patiënten in een goede algemene toestand (PS 0 of 1) met een gevorderd of gemetastaseerd, niet-reseceerbaar melanoom van de huid, stadium IIIC of IV dat drager was van één van de desbetreffende mutaties. De patiënten werden in een 1-1-verhouding gerandomiseerd naar een combinatie van dabrafenib 2x 150 mg/d en trametinib 1x 2 mg/d (n = 352) of vemurafenib alleen in een dosering van 2x 960 mg/d.Het gegevensbewakingscomité heeft bij de eerste tussentijdse analyse gevraagd om de studie stop te zetten omdat de combinatietherapie duidelijk efficiënter was dan de monotherapie. Tijdens een mediane follow-up van 11 maanden waren 102 patiënten gestorven in de groep die werd behandeld met dabrafenib + trametinib (28%). In de vemurafenibgroep waren 122 patiënten (35%) gestorven na een follow-up van 10 maanden. Het gecorrigeerde relatieve risico op overlijden ongeacht de doodsoorzaak bedroeg dus 31% met de combinatietherapie (HR 0,69; 95% BI 0,53-0,89, p < 0,005). De mediane totale overleving bedroeg 17,2 maanden in de vemurafenibgroep en was op het ogenblik van de tussentijdse analyse nog niet bereikt in de groep die de combinatietherapie kreeg.Niet zo secundair per slot van rekening ... Daarbij blijft het echter niet. De PFS was duidelijk beter met de combinatietherapie: 166 evenementen (progressie of overlijden) in de groep die werd behandeld met dabrafenib + tramatinib (47%), versus 217 in de vemurafenibgroep. De mediane PFS was respectievelijk 11,4 en 7,3 maanden (gecorrigeerde HR 0,556; 95% BI 0,46-0,69, p < 0,001). Het responspercentage (partiële of complete remissie) bedroeg 64% in de groep die werd behandeld met dabrafenib + trametinib, en 51% in de vemurafenibgroep. Dus een absoluut verschil van 13%, wat zeer significant was (p < 0,001). De duur van de respons, die er enkel op wijst dat er geen secundaire resistentie is opgetreden, bedroeg 13,8 maanden met de combinatietherapie en 7,5 maanden met vemurafenib alleen.De studie hield geen verrassingen in wat de veiligheid betreft. De bijwerkingen en de ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen. Er hebben zich zelden graad 3- of graad 4-bijwerkingen voorgedaan. Koortsreacties, braken en een daling van de linkerventrikelejectiefractie zijn vaker voorgekomen bij de patiënten die de combinatietherapie kregen. Vemurafenib veroorzaakte dan weer meer cutane bijwerkingen. De frequentie van spinocellulair huidcarcinoom was duidelijk hoger met vemurafenib dan met de combinatietherapie: respectievelijk 18% en 1%. Die bemoedigende resultaten bevestigen dus vroegere gegevens. Dubbele remming van het MAP-kinase zal allicht de standaard systemische behandeling worden bij een gevorderd of gemetastaseerd melanoom van de huid.