...

LKNR vormt een aparte klinische entiteit: in tegenstelling tot tabaksgerelateerde longkanker heeft LKNR een lage mutatielast en vertonen de tumorcellen geen kenmerkende 'DNA-handtekening'. Kan luchtvervuiling longkanker in de hand werken zonder rechtstreeks op de genen in te werken?"De genetica en genomica leren ons dat kankerverwekkende stoffen of straling leiden tot mutaties, die op hun beurt leiden tot kanker", begint prof. Swanton. "Maar dat klopt niet altijd. De meest voorkomende 'driver'-mutatie in huidmelanomen, BRAF-V600E, wordt bijvoorbeeld niet veroorzaakt door UV-licht. Anderzijds vinden we oncogene mutaties terug in normaal, gezond weefsel. In de ontwikkeling van tumoren spelen mutaties een evidente rol, maar ze vormen niet het volledige plaatje."Het initiatie-promotiemodel, zoals beschreven door Isaac Berenblum in 1947, lijkt dichter bij de waarheid te staan. Volgens Berenblum is er sprake van een onderliggende genetische mutatie, waarna een ontstekingsproces in een tweede fase de tumorvorming activeert. Swantons team onderzocht of luchtvervuiling LKNR kan uitlokken volgens dit alternatief model.Activerende EGFR-mutaties zijn kenmerkend voor LKNR en komen voor bij meer dan de helft van de patiënten. Volgens Berenblums theorie triggert een promotor (hier luchtvervuiling) bestaande, latente mutaties in gezond weefsel. "We vonden inderdaad een verrassend hoog aantal 'driver'-mutaties in gezonde longweefselmonsters na autopsie. Het aantal mutaties nam toe met de leeftijd. Ieder van ons accumuleert ze door te leven, te ademen en te metaboliseren - er is dus geen externe kankerverwekkende bron voor nodig", zegt prof. Swanson. Om het causale verband van luchtvervuiling te kunnen aantonen, wekte men EGFR-mutaties op in het longepitheel van muismodellen. De muizen kregen oplopende doses PM2,5 stofdeeltjes(1) toegediend via intratracheale intubatie. Na tien weken stelde men in de longen een dosisafhankelijke toename vast van het aantal laesies, pre-invasieve adenomen en carcinomen. Wat gebeurt er op celniveau? Alveolaire type II-cellen zijn progenitorcellen: ze herbevolken de alveolaire wand in geval van weefselschade, na activatie van de ontstekingsmediator IL1β. Deze pneumocyten liggen ook aan de basis van EGFR-mutante longkanker. De blootstelling aan stofdeeltjes leidt tot een massale instroom van alveolaire macrofagen. Die macrofagen scheiden IL1β af, net als de epitheelcellen. Bij de muizen blootgesteld aan PM2.5-stofdeeltjesdie anti-IL1β antilichamen kregen, detecteerde men geen longcarcinomen. Het ligt in lijn met de bevindingen van de CANTOS-studie(2), die een verband aantoonde tussen canakinumab en de verminderde incidentie van longkanker.