Hepatocellulair carcinoom: nieuwe klassen

De frequentste oorzaak van HCC in Frankrijk is, aldus Jessica Zucman-Rossi (Parijs, Frankrijk), alcohol (meer dan 50% van de gevallen). In Afrika en China is dat het HBV (meer dan 80% van de gevallen) en in Japan is dat het HCV (meer dan 80% van de gevallen). De vraag rijst dan ook of er ook verschillen zijn in de onderliggende mutaties. Guichard heeft in 2012 aangetoond dat 14 genen een rol spelen waaronder CTNNB1, dat gelinkt is aan alcoholisme, en TP53, dat correleert met de ontsteking. De laatste jaren is veel aandacht uitgegaan naar een derde gen, een gen dat codeert voor telomerasen.De Franse groep heeft aangetoond dat mutaties van de promotor van TERT (telomerase reverse transcriptase) meestal het primum movens vormen bij het ontstaan van hoog- en laaggradige dysplastische cirrotische noduli. Dat is tot nog toe dus de mutatie die het vroegst wordt ontdekt bij een HCC. Mogelijk zullen er dus snel klinische toepassingen volgen.Er is immers nood aan nieuwe therapeutische targets zoals Andrew Zhu (Boston, MA, VS) heeft aangetoond. Op sorafenib na zijn de geneesmiddelen die doeltreffend zijn gebleken bij een HCC, nog niet in de handel te verkrijgen. Die geneesmiddelen blijken immers hooguit even efficiënt te zijn als sorafenib, maar veroorzaken veel meer bijwerkingen.Een Franse studie springt daar uit. Die studie werd gepresenteerd door Sandrine Faivre (Clichy, Frankrijk) en werd uitgevoerd met LY2157299, een geneesmiddel dat het kinase van de type 1-receptor voor TGF-? remt. TGF-? correleert met progressie van kanker in het algemeen en van HCC in het bijzonder. In verschillende modellen van HCC werd de antitumorale activiteit van LY2157299 aangetoond. Bij de behandeling van een glioom heeft LY2157299 bovendien een gunstig veiligheidsprofiel.De fase 2-studie heeft 2 doseringen van LY2157299 onderzocht bij sorafenibresistente patiënten of patiënten die niet in aanmerking kwamen voor een dergelijke behandeling, en een hoge alfafoetoproteïnespiegel hadden (dat wijst op een hoge activiteit van TGF-?). De primaire eindpunten waren de tijd tot tumorprogressie en de effecten op de serummarkers alfafoetoproteïne (AFP), TGF-? en E-cadherine. De patiënten werden in twee groepen ingedeeld: patiënten met een AFP ? 1,5x BLN (groep A) en patiënten met een lagere AFP-spiegel (groep B). De gepresenteerde gegevens betreffen alleen de patiënten van groep A. De patiënten werden in twee groepen ingedeeld: één groep kreeg LY2157299 160 mg/d en de andere groep LY2157299 300 mg/d. De dosering van 300 mg/d werd even goed verdragen als die van 160 mg/d en gaf een betere plasmaconcentratie. De demografische kenmerken van de twee patiëntengroepen waren vergelijkbaar.De respons werd beoordeeld aan de daling van de AFP-spiegel. Bij de responders nam de tijd tot ziekteprogressie toe met 12 weken en de totale overleving met 63 weken. Zoals te zien is op de figuur, is er zeer weinig overlapping tussen de responders en de non-responders, wat wordt geïnterpreteerd als een teken van duurzame respons.De auteurs concluderen dat LY2157299 veilig is en niet toxisch is voor het hart. De dosering van 300 mg/d zal waarschijnlijk de voorkeur krijgen boven de dosering van 160 mg/d. Remming van de receptor resulteert in een daling van de concentraties van AFP, TGF-?1 en E-cadherine. De patiënten bij wie de AFP-spiegel met minstens 20% daalde, vonden de meeste baat bij de behandeling. De vraag is nu of er misschien nog andere voorspellende markers zijn waarmee de patiënten nog beter zouden kunnen worden geselecteerd.