...

Alice Shaw herinnerde eraan dat ALK (anaplastic lymphoma kinase) een tyrosinekinase is dat in meerdere kanker- gezwellen, waaronder NSCLC, tot expressie wordt gebracht. Herschikking van chromosomen (inversie en translocatie) kan uitmonden in een activerende mutatie van het ALK-gen. Crizotinib is een tyrosinekinaseremmer die per os wordt toegediend. Het remt verschillende tyrosinekinasen zoals ALK, ROS1 en MET. Crizotinib versus de standaardbehandeling De studie die in Wenen werd gepresenteerd, de PROFILE 1007-studie, werd uitgevoerd bij 347 patiënten met een ALK+ gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC stadium IIIB/IV) (ALK+ bij FISH-immunoassay). De patiënten, die allemaal al chemotherapie hadden gekregen op basis van een platinazout, werden in twee groepen ingedeeld. De tweedelijnstherapie in de eerste groep bestond in toediening van crizotinib 250 mg tweemaal per dag per os gedurende een cyclus van 21 dagen. De patiënten in de tweede groep kregen één van de huidige standaardbehandelingen die in dat stadium worden gebruikt, meer bepaald pemetrexed 500 mg/m² om de drie weken of docetaxel (75 mg/m² i.v. op dag 1 van een cyclus van 21 dagen). Primair eindpunt van de studie: de progressievrije overleving Het primaire eindpunt in de PROFILE 1007-studie was de progressievrije overleving (geëvalueerd door radiografische analyse door een onafhankelijk team). Secundaire eindpunten waren het responspercentage, het percentage controle van de ziekte, de totale overleving, de veiligheid en een evaluatie door de patiënt via een vragenlijst (EORTC QLQ-C30, LC13). De patiënten werden gestratificeerd naargelang van hun functionele toestand (PS 2 versus 0/1), de aan- of afwezigheid van hersenmetastasen en een eventuele vroegere behandeling met tyrosinekinaseremmers. Crizotinib duidelijk superieur Na een follow-up van ongeveer één jaar werd het primaire eindpunt van de studie bereikt: de PFS was beter met crizotinib dan met de standaardchemotherapie met een indrukwekkende daling van het risico op progressie met ongeveer 50 %. De gemiddelde PFS was 7,7 maanden in de crizotinibgroep en 3 maanden met de standaardbehandeling (HR 0,49; 95 % BI 0,37- 0,64; p < 0,0001). En de winnaar is De PFS steeg in alle onderzochte subgroepen. Bij de patiënten die een standaardchemotherapie kregen, werden de beste resultaten behaald met pemetrexed. Eenzelfde tendens wat het percentage objectieve respons betreft. Een bijzonder actieve behandeling Bovendien was het totale responspercentage ook merkelijk beter bij de patiënten die met crizotinib werden behandeld (65 % tegen 20 % met de klassieke behandeling; p < 0,0001). Te vroeg om een uitspraak te doen over de overleving Op het ogenblik dat de analyse werd afgesloten, was er geen significant verschil in de totale overleving, één van de secundaire eindpunten in de studie, tussen de twee behandelingsgroepen. Bij een preliminaire raming bedroeg de totale overleving 20,3 maanden met crizotinib en 22,8 in de andere groep (HR 1,02; 95 % BI 0,68 - 1.5; p = 0,5394). De analyse sloeg evenwel maar op 28 % van de evenementen die nodig zijn voor een statistische analyse. "Het betreft dus tussentijdse resultaten. Het is zeker nog te vroeg om een uitspraak te kunnen doen over de definitieve evolutie van de overleving", onderstreepte Alice Shaw. "Analyse van de totale overleving zou wel eens erg moeilijk kunnen blijken gezien het bijzonder hoge percentage cross-over naar de crizotinibgroep." Behandeling goed verdragen De frequentste bijwerkingen van crizotinib waren gezichtsstoornissen (59 %), nausea (52 %), diarree (53 %), braken (44 %) en een stijging van de transaminasen (36 %). De frequentste bijwerkingen in de 'chemotherapiegroep' waren nausea (35 %), vermoeidheid (29 %), neutropenie (22 %), minder eetlust (21 %) en haarverlies (20 %). De incidentie van graad 3- of graad 4-bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee groepen (31 % in beide groepen). 6 % van de patiënten in de crizotinibgroep en 10 % van de patiënten in de chemotherapiegroep hebben de behandeling stopgezet wegens bijwerkingen. De patiënten spreken zich uit Een uiterst belangrijk gegeven, waar vaak geen rekening mee wordt gehouden in gerandomiseerde klinische studies, is de zienswijze van de patiënt. De patiënten in de 'crizotinibgroep' rapporteerden een significant sterkere verbetering van de hoest, de vermoeidheid, de slapeloosheid en de pijn (p < 0,0001). De levenskwaliteit verbeterde ook significant meer in de crizotinibgroep (p < 0,0001). Ook wat de tijd tot verergering van de symptomen van longkanker betreft, waren de resultaten beter bij de patiënten die de tyrosinekinaseremmer kregen. In de crizotinibgroep verslechterden de symptomen gemiddeld na 5,6 maanden; bij de patiënten die chemotherapie kregen, was dat 1,4 maanden (p < 0,0001). Referentie Shaw A et al 'Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) (PROFILE 1007)' Late Breaking Abstract LBA1, presented at ESMO 2012.