...

Bij gebruik van taxanen en zeker van docetaxel als eerstelijnstherapie bij een gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker treedt resistentie op. Daarom worden taxolderivaten vaak gecombineerd met andere geneesmiddelen in een poging de gunstige effecten van die chemotherapie te verhogen. Eén van die geneesmiddelen is custirsen, een antisenseoligonucleotide van de tweede generatie, dat gericht is tegen clusterine. Clusterine is een chaperone-eiwit, dat een rol speelt bij het ontstaan en de groei van kanker en bij het optreden van resistentie.De SYNERGY-studie, een fase III-studie, had custirsen al getest in combinatie met docetaxel. De resultaten waren al met al ontgoochelend, hoewel ze mogelijk iets beter waren bij patiënten met een zeer agressieve kanker.Een veelbelovende naamIn Kopenhagen werden de resultaten gepresenteerd van een andere fase III-studie met een veelbelovende naam, AFFINITY. Die studie heeft custirsen onderzocht in combinatie met cabazitaxel. De studie werd uitgevoerd bij 635 patiënten die al een behandeling met docetaxel hadden gekregen. 317 patiënten werden behandeld met cabazitaxel 25 mg/m2 i.v. om de 21 dagen + prednison 10 mg/d + custirsen 640 mg i.v. (drie successieve oplaaddoses van d-9 tot d-11 en daarna wekelijkse toediening) en 318 patiënten werden behandeld met cabazitaxel, prednison plus een placebo in dezelfde doseringen. De behandeling werd voortgezet tot tumorprogressie, optreden van onaanvaardbare toxiciteit of hoogstens 10 cycli. Het primaire eindpunt van werkzaamheid was de totale overleving in de totale patiëntenpopulatie en de totale overleving in de subgroep van patiënten (ongeveer 62% in beide groepen) die prognostisch ongunstige tekenen vertoonden (twee van de volgende vijf items: Karnofsky Performance Status ≤ 80%, levermetastasen, hemoglobine < 12 g/dl, LDH ≥ 360 IE/l, PSA ≥ 150 ng/ml). De studie werd als positief beschouwd als één van de twee primaire eindpunten werd bereikt.Helaas, helaas ...Er werd geen significant verschil in het primaire eindpunt vastgesteld tussen de custirsengroep en de placebogroep: mediane totale overleving respectievelijk 14,2 en 13,4 maanden (HR = 0,95; 95% BI 0,80 - 1,12; p = 0,53). Idem in de subgroep patiënten met een slechte prognose: mediane totale overleving respectievelijk 11,1 en 10,9 maanden (HR = 0,92; 95% BI 0,73 - 1,16). Het percentage patiënten waarbij de tumor was toegenomen, bedroeg 29% in de custirsengroep en 25% in de placebogroep.Wat de veiligheid van de behandeling betreft, hebben de auteurs de klassieke bijwerkingen van cabazitaxel waargenomen. Die bijwerkingen waren even frequent in de twee groepen. Met custirsen zijn geen specifieke bijwerkingen opgetreden.Er was geen significant verschil in het aantal patiënten dat de behandeling heeft stopgezet wegens bijwerkingen, tussen de custirsengroep en de placebogroep: respectievelijk 22% en 19%. Er was evenmin een significant verschil in het aantal toegediende cycli.Mogelijke verklaringen voor die ontgoochelende resultaten zijn een te snelle afbraak van custirsen, dat dan niet in functionele toestand zijn target zou kunnen bereiken, of een verkeerd idee over de rol van clusterine bij het optreden van resistentie tegen taxanen. Andere studies bij longkanker zouden nuttige informatie moeten geven. In afwachting kunnen we alleen maar concluderen dat een combinatie van een taxaan en een ander geneesmiddel geen betere resultaten geeft bij de behandeling van castratieresistente gemetastaseerde prostaatkanker dan een taxaan alleen.Dr. Jean-Claude Lemaire naar de mededeling van prof. Karim Fizazi, ESMO 2016, Kopenhagen, 7-11 oktober 2016 De abstract online