Statines in het debat rond covid-19

In de lente van vorig jaar uitten artsen vooral bezorgdheid rond ace-remmers en sartanen, omdat deze middelen in dierexperimenteel onderzoek een toename veroorzaken van de dichtheid van de ace2-receptoren, de toegangspoort van het SARS-CoV-2 naar de cel (1). Andere auteurs waren gerust in de veiligheid van RAAS-blokkers en staafden dat eveneens met een moleculaire theorie: als het SARS-CoV-2 via ACE2 in de cel dringt, internaliseert het de receptor, die daardoor zijn fysiologische functie verliest. Nu zet ACE2 angiotensine II om in angiotensine 1-7. De aanwezigheid van het virus betekent dus meer angiotensine II, een hormoon met een pro-inflammatoir effect. Ace-remmers en sartanen gaan de synthese, respectievelijk de uitwerking van angiotensine II tegen, en zouden aldus beschermen tegen uitgesproken inflammatie bij covid-19 (2). De American Heart Association kwam snel tussenbeide en drong aan op het voortzetten van behandeling met ace- remmers of sartanen, bij gebrek aan bewijzen voor een ongunstige invloed van deze middelen op het verloop van covid-19 (3). Ten slotte namen meta-analysen bij de meeste artsen de twijfels weg. In september van vorig jaar wees een meta-analyse van observatiestudies, aangevuld met de eigen gegevens van de auteurs, al uit dat er geen verhoogd risico was bij patiënten die met ace-remmers of sartanen behandeld worden (4). Twee maanden geleden vond een andere meta-analyse zelfs een significant lagere sterfte bij patiënten die ace-remmers of sartanen namen (5). Ook statines verhogen in dieronderzoek de expressie van ACE2 (6). De ongerustheid rond deze middelen werd nog versterkt door de resultaten van een observatiestudie waaruit bleek dat LDL-cholesterol en totale cholesterol significant lager waren bij patiënten met covid-19 (7). In april 2020 stelde onderzoeker Uffe Ravnskov in British Medical Journal dat patiënten met levensbedreigende covid-19 geen statines (of andere cholesterolverlagende middelen) mogen krijgen, omdat LDL-cholesterol een anti- infectieus effect heeft (8). Dat zou de lagere waarden kunnen verklaren - door consumptie van LDL -, alsook het feit dat de LDL-cholesterol en de totale cholesterol nog dalen in het verloop van ernstige covid-19, en dit des te meer naarmate de patiënt er erg aan toe is. Ook hier was het woord en wederwoord. Een aantal auteurs voorspelden een gunstig effect, omdat statines naast hun cholesterolverlagende werking een anti-inflammatoir en antitrombotisch effect hebben (9). Daardoor zouden deze middelen niet alleen het risico op een hyperinflammatoir syndroom beperken, maar ook de trombotische complicaties van covid-19 tegengaan. Studies leverden tegenstrijdige resultaten op, maar een degelijk uitgevoerde meta-analyse vond vorige zomer al een significant lager risico op het gecombineerde eindpunt van overlijden of ernstige covid-19 bij patiënten die statines namen ten opzichte van de groep die er geen gebruikte (10).Dit werd onlangs nog bevestigd door een observatiestudie van Gupta et al. in Nature (11). Andermaal kwam een lagere sterfte tot uiting. Het primaire eindpunt (overlijden in het ziekenhuis binnen 30 dagen na opname) trad op bij 14,8% van de patiënten die statines namen tegenover 26,5% van de patiënten die geen statines gebruikten (p<0,001). Patiënten die statines namen waren nochtans ouder en hadden meer co-morbide aandoeningen, zo melden de auteurs. Ze overwegen verschillende mogelijke verklaringen voor het overlevingsvoordeel dat statines in hun studie tot stand brengen. Ten eerste hebben statines een fors gunstig effect op de sterfte bij personen met atherosclerose, die sterk vertegenwoordigd zijn in de populatie die wegens covid-19 in het ziekenhuis terechtkomt. Daarnaast verwijzen Gupta et al. naar het hogergenoemde anti-inflammatoire effect, gerelateerd aan verlaagde CRP-waarden bij behandelde patiënten. Ook de patiënten die in de studie uit Nature met statines werden behandeld, hadden lagere CRP-waarden dan patiënten die geen statines namen. Dankzij de anti-inflammatoire eigenschappen zouden statines de endotheelfunctie kunnen stabiliseren en herstellen. Samen met het potentieel van statines om plaques te stabiliseren en trombose te voorkomen, kan dat een effect hebben op de trombotische complicaties die intussen genoegzaam beschreven zijn bij patiënten met covid-19. Modellen rond het mechanisme waarmee het SARS-CoV-2 toegang vindt tot de gastheercel, brengen verdere denkpistes aan het licht. Het SARS-CoV-2 (alsook andere virussen) moet voor het oversteken van de celmembraan kunnen rekenen op lipid rafts. Dat zijn eilandjes rijk aan cholesterol en sfingolipiden, die drijven in de basisstructuur van de membraan. De lipid rafts vormen een soort platform voor de ACE2-receptor, die daardoor toegankelijk blijft voor het SARS-CoV-2. Gedacht wordt dat cholesterol onder invloed van statines uit de rafts verdwijnt, waardoor de configuratie van de ACE2-receptor verandert en de cel niet langer toegankelijk is voor het virus (zie ook kader: Cholesterol verwijderen sluit het virus buiten). Ten slotte heeft men met een computermodel kunnen aantonen dat statines zouden interageren met Mpro, een belangrijke protease van het SARS-CoV-2. De auteurs stelden vast dat sommige statines krachtiger met Mpro in interactie traden dan proteaseremmers. De beloftevolle resultaten uit het observationeel onderzoek zetten ertoe aan de mogelijkheden van statines te testen als behandeling bij covid-19. Harde bewijzen moeten worden geleverd door prospectieve gerandomiseerde studies. Een aantal van die studies zijn aan de gang.