Pulmonale hypertensie: nieuwe definities en perspectieven

Met echocardiografie kan men dus de waarschijnlijkheid evalueren dat de patiënt PH heeft, maar de diagnose wordt bevestigd met katheterisatie van het rechterhart. "PH kan worden vastgesteld bij 37 verschillende klinische entiteiten. De nieuwe definitie omvat als hoofdcriterium een gemiddelde pulmonale arteriële druk (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) hoger dan 20 mmHg." Men onderscheidt twee vormen van PH op basis van de PWP (pulmonary wedge pressure, wiggedruk). Men spreekt van precapillaire PH bij een PWP ≤ 15 mmHg en een verhoogde pulmonale vasculaire weerstand (pulmonary vascular resistance, PVR) hoger dan 2 Wood-eenheden. Bij postcapillaire PH is de PWP > 15 mmHg, met twee verschillende vormen naargelang de PVR. Bij een PVR ≤ 2 spreekt men van een geïsoleerde postcapillaire PH (het gaat hier eenvoudig om een verhoogde druk in het linkerhart, die zich passief stroomopwaarts uitbreidt). Bij een PVR > 2 Wood-eenheden is er een precapillaire component in het spel, zodat men spreekt van een gecombineerde pre- en postcapillaire PH. De nieuwe richtlijnen vermelden ook de definitie van inspanningsgebonden PH, die tot uiting komt in een PAPm/CO-helling (gemiddelde pulmonale arteriële druk/hartdebiet) steiler dan 3 mmHg/L/min bij inspanning. Bij patiënten met inspanningsdyspneu verwijst dat naar een minder goede prognose. "Het beleid bij inspanningsgebonden PH beoogt niet een behandeling in te stellen, want er bestaan tot nog toe geen studies over de behandeling van deze entiteit", onderstreept Céline Dewachter. Pulmonale hypertensie mag niet zomaar worden gelijkgesteld met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), een zeldzame aandoening die overeenstemt met PH groep 1. De idiopathische vorm hiervan wordt gedefinieerd door een onderscheid te maken tussen de patiënten naargelang ze al dan niet reageren op de pulmonale vasoreactiviteitstest. Er bestaan ook erfelijke vormen waarbij genetisch advies vereist is voor de patiënt en zijn naasten, vormen die gerelateerd zijn aan het gebruik van drugs of toxische stoffen, en vormen die men ziet bij andere aandoeningen, zoals bindweefselziekten (systemische sclerose, lupus,...), hiv-infectie, portale hypertensie (cirrose,...), congenitale hartziekten en schistosomiase (hieraan moet men denken bij patiënten die terugkeren uit een endemische zone). De globale prevalentie van PH is relatief hoog -- 1% van de wereldbevolking. PH kan verschillende oorzaken hebben. Ze worden ondergebracht in een klinische classificatie, die het mogelijk maakt ze onder te verdelen in vijf groepen. De meest voorkomende vormen van PH zijn gerelateerd aan aandoeningen van het linkerhart (PH groep 2). De tweede frequentste categorie omvat vormen die voorkomen in combinatie met longziekten of hypoxie (PH groep 3). Samen eisen deze twee groepen 80% van de oorzaken van PH op. Daarnaast stelt men in minder dan 5% van de gevallen een chronische trombo- embolische PH (CTEPH) vast (PH groep 4), bij patiënten met een voorgeschiedenis van herhaalde longembolen. Een andere entiteit is PH van onzekere of multifactoriële oorsprong (PH groep 5). In dat geval bestaat er een onderliggende aandoening zoals een hematologische ziekte (bijvoorbeeld sikkelcelanemie), een systemische ziekte (zoals sarcoïdose) of chronische nierinsufficiëntie. Zoals hoger aangegeven is pulmonale arteriële hypertensie (PH groep 1) een zeldzame ziekte, die wordt gediagnosticeerd onder andere door het uitsluiten van andere oorzaken. Céline Dewachter waarschuwt: "Als men bij iemand op de echocardiografie een hoge waarschijnlijkheid van PH vaststelt in een context zoals een ziekte van het linkerhart of een longziekte en/of hypoxie (steeds meer patiënten lijden hieraan) en die potentiële PH lijkt disproportioneel ten opzichte van de onderliggende ziekte, moet men de patiënt doorverwijzen naar een expertisecentrum voor een nazicht waarmee bijvoorbeeld een PAH of een PH gerelateerd aan een chronische trombo-embolische ziekte kan worden uitgesloten. Hierbij zijn immers specifieke behandelingen nodig. Doorverwijzen is ook nodig bij iedere patiënt met een middelmatige tot hoge waarschijnlijkheid op de echocardiografie en risicofactoren voor PAH of CTEPH." De verschillende oorzaken van PH moeten van elkaar worden onderscheiden, omdat dit relevant is voor de behandeling. "Men moet zo snel mogelijk te werk gaan", benadrukt Céline Dewachter. "Het tijdsverloop tussen het optreden van de klachten en de doorverwijzing naar een expertisecentrum is momenteel zeer (te) lang. Artsen moeten dus alert zijn voor deze aandoening." De nieuwe richtlijnen schuiven een nieuw diagnostisch algoritme naar voren, dat gericht is op alle patiënten met onverklaarde ademnood en/of een vermoeden van PH. Het algoritme is opgedeeld in drie stappen. De eerste stap betreft het vermoeden van PH, en kan worden doorlopen door iedere arts die geconfronteerd wordt met een patiënt met ademnood. De arts kan een nazicht opzetten met een grondige anamnese, een lichamelijk onderzoek en laagdrempelige onderzoeken, zoals een ECG, een dosering van BNP of NT-proBNP, alsook een meting van de zuurstofsaturatie. Hiermee krijgt men een eerste aanwijzing van de oorzaak, cardiaal of respiratoir. Men moet wel te allen tijde alert blijven voor alarmsignalen die wijzen op een verergering, zoals een toename van de ademnood (WHO-FC III/IV), een ernstige afname van de inspanningscapaciteit, (pre)syncopale neigingen bij lichte inspanning, bevindingen die compatibel zijn met rechterhartfalen, slecht verdragen ritmestoornissen, hemodynamische instabiliteit, een echocardiografie die suggestief is voor dysfunctie van het rechterventrikel, en een forse stijging van BNP of NT-proBNP. In dat geval of als men risicofactoren voor PAH of CTEPH detecteert, moet de patiënt zonder verwijlen naar een PH-expertisecentrum worden doorverwezen." De tweede stap is de detectie van de oorzaak door een longarts of cardioloog, die met echocardiografie de waarschijnlijkheid van PH beoordeelt, alsook de oorzaak. In een derde stap wordt de diagnose bevestigd. In twee situaties en zodra alarmsignalen optreden (zie hoger), moet de patiënt naar een PH-expertisecentrum worden doorverwezen voor een volledig en diepgaander nazicht, met indien nodig een katheterisatie van het rechterhart en eventueel pulmonale vasoreactiviteitstests. Die twee situaties zijn een middelmatige of hoge waarschijnlijkheid van PH en aanwezigheid van risicofactoren voor PAH of CTEPH. Momenteel wordt het therapeutisch beleid bij PAH gebaseerd op de voormalige definitie van precapillaire PH (mPAP ≥ 25 mmHg en PWP ≤ 15 mmHg) (PH-richtlijnen van 2015), die in klinische studies werd gebruikt om het gunstige effect van behandelingen aan te tonen. Er bestaat momenteel dus een grijze zone waarvoor nieuwe klinische studies nodig zijn, zodat er meer duidelijkheid komt over de behandeling van patiënten bij wie de mPAP zich tussen 20 en 25 mmHg bevindt. Bij de behandeling van PAH wordt een onderscheid gemaakt tussen patiënten met en zonder cardiopulmonale comorbiditeit. Patiënten zonder cardiopulmonale comorbiditeit worden behandeld op basis van het risico op overlijden na een jaar (laag, middelmatig, hoog), dat wordt geëvalueerd aan de hand van klinische en functionele parameters zoals ergospirometrie en de staptest in zes minuten, de waarde van BNP of NT-proBNP, beeldvorming van het rechterhart en de hemodynamische bevindingen bij katheterisatie van het rechterhart. De beschikbare therapeutische opties zijn gericht op de endotheline-1-pathway met antagonisten van de endotheline- receptoren, de NO-pathway met remmers van fosfodiësterase-5 en stimulatoren van oplosbare guanylaatcyclase, of de prostacycline-pathway met prostacycline-analogen (intraveneuze vormen beschikbaar in België) en agonisten van de prostacycline- receptoren. "Bij een laag of middelmatig risico wordt aanbevolen meteen te starten met een orale bitherapie die inwerkt op de eerste twee pathways", aldus Céline Dewachter. "Als het risico hoog is, voegt men daar nog een intraveneuze behandeling met prostacyclines aan toe." Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met cardiopulmonale comorbiditeit, want bij hen kan de behandeling een ongunstig effect tot stand brengen. Het is raadzaam in dat geval te beginnen met een monotherapie die inwerkt op één van de eerste twee pathways. Tijdens de follow-up wordt de toestand van de patiënt om de drie maanden opnieuw geëvalueerd aan de hand van vier risiconiveaus (laag, middelmatig laag, middelmatig hoog, hoog) en drie criteria: de evaluatie van de NYHA-klasse, de staptest in zes minuten en de dosering van BNP of NT-proBNP. In geval van een hoog risico en maximale medicatie met intraveneuze prostacyclines moet een laatste optie overwogen worden bij patiënten die hiervoor potentieel in aanmerking komen: longtransplantatie. "Sotatercept is een beloftevolle molecule", juicht de Brusselse specialiste een recente ontwikkeling toe. "Het middel grijpt in op de activine-pathway en de BMPR-II-pathway. Het is een structurele behandeling die een effect uitoefent op de remodelering die optreedt in de drie lagen van de arteriolen in de longen, in plaats van het 'doodgewone' functionele effect (hoofdzakelijk vaatverwijding) dat tot stand komt met de huidige geneesmiddelen." Prof. Dewachter en haar collega's kijken ernaar uit om voor hun patiënten over dit geneesmiddel te kunnen beschikken. CTEPH is een symptomatische precapillaire vorm van PH met inspanningsdyspneu en persistentie van de gestoorde perfusie ondanks een adequaat ingestelde anticoagulatie van minstens drie maanden. Het nazicht moet multidisciplinair worden opgezet in een centrum met expertise in alle modaliteiten van het beleid bij CTEPH, en in het bijzonder rond de gespecialiseerde therapeutische interventies. Het therapeutisch beleid bij CTEPH is multimodaal en kan drie modaliteiten combineren naargelang de lokalisatie van de bloedklonters, die worden vervangen door fibro-elastisch materiaal: pulmonale endarterectomie als eerstelijnsbehandeling voor proximale letsels, medicatie die de remodelering van de pulmonale arteriolen aanpakt bij distale letsels en ballonangioplastie (balloon pulmonary angioplasty, of ballondilatatie zonder plaatsen van een stent) voor de intermediaire letsels.