...

Eén van de bijzondere eigenschappen van kankercellen ligt bij hun snelle proliferatie. Om dit te kunnen handhaven, spreken ze eigen metabole bronnen aan. "Zo is bekend dat sommige kankercellen zelf de aminozuren serine en glycine aanmaken, vanuit glucose", zegt prof. De Keersmaecker. "Normale cellen in het menselijk lichaam kunnen dat in principe ook, maar zij nemen genoegen met de aanvoer vanuit de voeding. Die aanvoer volstaat niet voor kankercellen, ze willen grotere hoeveelheden. Als onderzoekers zeggen we dat de betrokken kankercellen 'verslaafd' zijn aan de aanmaak van serine en glycine. Als men de synthese van die moleculen lamlegt, neemt de proliferatie van de kankercellen sterk af. Serine en glycine zijn immers bouwstenen voor hun hoge nood aan DNA, lipiden, en andere stoffen." Dit serine- en glycineafhankelijke metabolisme werd voor het eerst beschreven bij triple negatieve borstkanker. Kim De Keersmaecker: "Wij hebben aangetoond dat ook andere kwaadaardige tumoren dit soort metabolisme ontwikkelen. Onze onderzoeksgroep stelde het bijvoorbeeld in het licht bij T-cel acute lymfatische leukemie (ALL). We karakteriseerden een aantal genetische defecten die kunnen verklaren waarom de T-ALL-cellen zo efficiënt serine en glycine kunnen produceren op basis van glucose. We toonden ook aan dat T-cel ALL volledig van dat metabolisme afhankelijk is: als men het uitschakelt, groeien de tumorcellen niet meer." De Leuvense onderzoekers hadden voor hun experimenteel werk tot dan toe altijd genetische methoden gebruikt: de serine- en glycineproductie werd geneutraliseerd door het uitschakelen van de verantwoordelijke genen. "Maar het besef dat we hier een mechanisme gedetecteerd hadden dat kankercellen van normale cellen onderscheidde, interpelleerde ons", vertelt prof. De Keersmaecker. "Het was een opportuniteit om kankercellen de das om te doen, zonder veel schade aan te richten aan normale cellen. We wilden dat vertalen naar een therapeutisch concept." Er waren op dat ogenblik geen klinisch bruikbare moleculen voorhanden om de synthese van de betrokken aminozuren te remmen. Andere onderzoekers hadden al experimentele inhibitoren naar voren geschoven, maar die waren niet klinisch bruikbaar, onder andere wegens een inadequate farmacokinetiek. Daarom verkenden de Leuvenaars de piste van het herbestemmen van geneesmiddelen ( drug repurposing): men pikt geneesmiddelen op die hun bruikbaarheid in een bepaalde indicatie bewezen hebben, en heroriënteert ze naar een andere indicatie. "We gingen snuisteren in een bibliotheek van geneesmiddelen die al klinisch gebruikt worden, en testten die uit op een gistmodel dat afhankelijk was van de aanmaak van serine en glycine", vertelt Kim De Keersmaecker. "Met gisten kan men kostenvriendelijk een groot aantal tests uitvoeren." De interessantste molecule die uit het experiment naar voren kwam, was sertraline, dat in de klinische praktijk bekend staat als antidepressivum. De onderzoekers pasten dit middel toe op borstkankercellen in vitro. Ze zagen duidelijk dat borstkankercellen die sterk verslaafd waren aan de eigen synthese van serine en glycine, gevoelig waren voor het toevoegen van sertraline. Borstkankercellen die niet afhankelijk waren van de synthese van serine en glycine, reageerden niet op de molecule. Biochemische experimenten toonden verder aan dat sertraline inderdaad bindt aan de enzymen die instaan voor de synthese van serine en glycine.Met het oog op de gunstige resultaten stapten de onderzoekers over op een muismodel voor borstkanker. Sertraline leverde ook hier mooie resultaten op, maar bleek als monotherapie niet bijzonder effectief. Het best kan het middel worden gecombineerd met chemotherapeutica of andere stoffen die inwerken op het celmetabolisme."Andere onderzoeksgroepen hadden al vastgesteld in muismodellen dat sertraline de ontwikkeling van kanker kan onderdrukken, maar men begreep niet hoe dat kwam", duidt prof. De Keersmaecker. "Nu we het onderliggende mechanisme ontrafeld hebben, kunnen we beter voorspellen welke tumoren gevoelig zullen zijn voor sertraline, en welke niet. Daarom testen we momenteel volop sertraline bij andere tumoren waarvan we weten dat ze aan serine en glycine verslaafd zijn, zoals T-celgebonden ALL. We proberen sertralinegevoeligheid bij een zo groot mogelijk aantal tumoren aan te tonen, wat brede perspectieven opent voor gebruik in de klinische praktijk. We zullen ook kijken met welke geneesmiddelen men sertraline het best kan combineren om een zo goed mogelijk resultaat te bereiken. Het werk blijft dus nog even experimenteel, maar we kijken alvast uit naar partners in de bedrijfssector om sertraline ook klinisch te testen."