...

Het was een aangename verrassing, zegt neuroloog Pierre Vanderhaeghen (Centrum voor Hersenonderzoek, VIB-KULeuven, en ULB), ook al vond de uitreiking wegens de coronacrisis in beperkte kring plaats. De Prijs Generet, die wordt beheerd door de Koning Boudewijn Stichting, is pas aan zijn derde jaargang toe. Vorig jaar ging hij naar prof. Steven Laureys (universiteit van Luik) voor diens onderzoek naar afwijkingen van het bewustzijn gerelateerd aan hersenletsels. De laureaat van de eerste jaargang was prof. Miikka Vikkula (de Duve Instituut), gespecialiseerd in genetisch bepaalde vaatafwijkingen. "You can only fix what you understand", licht Pierre Vanderhaeghen de motivatie achter zijn onderzoek naar afwijkingen van de hersenontwikkeling toe. Al meer dan tien jaar is hij ermee bezig. "Zeldzame ziekten, die ernstige invaliditeit veroorzaken, blijven grotendeels een raadsel. Hoe meer zicht we krijgen op de normale ontwikkeling van de hersenen, hoe beter we begrijpen wanneer en hoe afwijkingen ontstaan." Prof. Vanderhaeghen, die al eerder de Francqui-Prijs kreeg, heeft alvast samen met zijn team een stukje van de puzzel gelegd: "De menselijke hersenen zijn ingewikkelder dan die van andere diersoorten. Vandaar dat ze zich zeer traag ontwikkelen: ze zijn pas volledig functioneel na een 20-tal jaar. Mensen hebben dus veel meer tijd om dingen te leren." "Zo'n complex proces kan men niet bestuderen op geïsoleerde cellen in het laboratorium. De ontwikkeling van de hersenen komt net tot stand door verfijnde interactie tussen de cellen die erin aanwezig zijn. Men heeft daarvoor een levend organisme nodig." Dat losten de onderzoekers op met het ontwikkelen van een nieuw model. "Een eerste belangrijke stap was het omvormen van stamcellen afkomstig van een menselijk embryo tot neuronen die eigen zijn aan de hersencortex van de mens. Die cellen hebben we getransplanteerd in de hersenen van muizen. We zagen dat de menselijke hersencellen zich, ondanks de transplantatie, in eigen tempo bleven ontwikkelen, namelijk zeer traag. Ze vormden wel duidelijke connecties met de omliggende cellen van de muis. Er ontstond dus samenwerking, maar toch kan men niet zeggen dat de getransplanteerde cellen zich omvormden tot muizencellen. Anders gezegd, zenuwcellen hebben een interne klok, waardoor ze zich snel of minder snel ontwikkelen. In verband met menselijke zenuwcellen mag men zeggen dat het zeer traag gaat." Intussen ging prof. Vanderhaeghen een samenwerking aan met prof. Hilde Van Esch, hoofd van het departement menselijke genetica aan de KU Leuven. "Prof. Van Esch is gespecialiseerd in neurologische ontwikkelingsstoornissen. Bij het onderzoeken van kinderen met neurologische ontwikkelingsstoornissen ontdekte ze enkele jaren geleden een nieuwe ziekte veroorzaakt door een duplicatie van het MECP2-gen ( MECP2 duplication syndrome). Opmerkelijk is dat er daarnaast ook een zeldzame neurologische ontwikkelingsziekte bestaat die net gerelateerd is aan het functioneel uitvallen van het MECP2-gen: het syndroom van Rett. Dat betekent dus dat er stoornissen optreden als het gen niet werkt, maar ook als het gedupliceerd is. Een vrij ongewoon verschijnsel. Het lijkt erop dat de 'dosering' van het gen belangrijk is." Op grond van deze bevindingen formuleerde Pierre Vanderhaeghen een pathofysiologische hypothese. "Vele zeldzame ziekten worden veroorzaakt door genmutaties die aanleiding geven tot afwijkingen van de hersenontwikkeling. Die afwijkingen komen tot uiting onder vorm van ernstige mentale deficits, epilepsie, autismespectrumstoornissen, enzovoort. We denken dat veel van deze afwijkingen te wijten zijn aan een te snelle of te trage ontwikkeling van de neuronen. Dat kan verklaren waarom er soms veel gelijkenis bestaat tussen ontwikkelingsstoornissen, hoewel de patiënten drager zijn van totaal verschillende genmutaties." Intussen is er al onderzoek aan de gang over de beide syndromen, het MECP2 duplication syndrome en het syndroom van Rett. Dat vindt plaats met de medewerking van APTEEUS, een Franse spin-off die gespecialiseerd is in het herbestemmen van reeds bestaande geneesmiddelen, zodat ze een nieuw leven kunnen gaan leiden als behandeling van zeldzame ziekten. Ook een patiëntvereniging verleent haar steun. "We hebben het originele idee opgevat om zenuwcellen aan te maken die ofwel geen MECP2-gen meer hebben, ofwel over twee van die genen te beschikken. We zullen ze transplanteren bij een diermodel. Zo kunnen we mogelijk behandelingen ontwerpen. We hopen op die manier een oplossing te kunnen aanbieden voor patiënten met zeldzame ziekten, die al te vaak aan hun lot worden overgelaten." "Dankzij de Prijs Generet zullen we ons onderzoek de komende vier jaar kunnen financieren. We hebben geluk dat dit soort fondsen bestaat, zodat we tijd en mogelijkheden krijgen om nieuwe hypothesen uit te testen. In een volgende fase zullen we therapeutische tests opzetten. Dat is qua timing een minder voorspelbaar proces. We kunnen niet zeggen hoelang het zal duren om een concreet resultaat te bereiken." "Wat me het meest verheugt, is dat het belang van ons fundamenteel werk kennelijk ook voor de jury van de Prijs Generet duidelijk was", zegt prof. Vanderhaeghen nog. "Ook buiten onze beperkte kring van wetenschappers zien mensen in dat investeringen op langere termijn nodig zijn als we de stoornissen van de hersenontwikkeling willen aanpakken..."