Kunnen we de cytokinestorm doen luwen?

Bij ongeveer 20% van de patiënten die met Covid-19 in het ziekenhuis opgenomen worden, ontstaat ernstige longschade, met mogelijk evolutie naar een acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dit wordt toegeschreven aan een overmatige productie van cytokines. In extreme gevallen spreekt men van een cytokinestorm. Onderzoek uit China en Italië toont aan dat cytokines verhoogd aanwezig zijn bij Covid-patiënten die beademd worden op Intensieve zorg. Naar aanleiding van deze bevindingen heeft het UZ Gent twee studies opgezet (zie ook de vorige editie van Artsenkrant). De COV-AID-studie (*) gaat na wat men kan bereiken met de reumamiddelen anakinra (een remmer van interleukine-1), tocilizumab (een remmer van interleukine-6-receptor) en siltuximab (een remmer van interleukine-6). In de SARPAC-studie (*) krijgen patiënten een inhalatiebehandeling met granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Bart Lambrecht duidt het achterliggende rationale. Een interview. Hoe ontstaat de cytokinestorm bij Covid-19? Prof. Lambrecht: Op grond van fundamenteel onderzoek denken wij binnen onze onderzoeksgroep dat de cytokinestorm bij Covid-19 ontstaat in de longen. Een ernstige infectie met het SARS-Cov-2 vernietigt de epitheelcellen van de longalveoli. In de aanliggende capillairen treedt stolling en schade op, waardoor plasma naar de alveolaire ruimte lekt. Naarmate de schade uitbreiding neemt, ontstaat rekrutering van neutrofielen en monocyten. Die inflammatoire reactie moet zeer snel op gang komen en krachtig zijn, want de long is een dankbare toegangspoort voor pathogene agentia. De membraan tussen de alveolaire cellen en de omliggende capillairen is immers zeer dun, om een vlotte gasuitwisseling mogelijk te maken. Maar meteen kunnen virussen en bacteriën langs die weg voetstoots de bloedbaan bereiken. De inflammatoire respons moet niet alleen een snelle start nemen, maar ook snel weer afkoelen. Als het inflammatoire infiltraat te lang aanwezig blijft, wordt de gasuitwisseling belemmerd. De long zwelt, maar wordt samengedrukt omdat de borstkas niet mee kan uitzetten. Dat leidt tot collaps van de alveoli. Afkoeling van de inflammatoire respons betekent concreet dat de toestromende monocyten moeten kunnen differentiëren naar alveolaire macrofagen, die in staat zijn schade te herstellen. Daar gaat het fout bij Covid-patiënten die uiteindelijk ARDS ontwikkelen: bij hen blijven de monocyten in een pro-inflammatoire toestand. Ze produceren daardoor buitensporige hoeveelheden cytokines, met name interleukine-1, interleukine-6 en TNF-alfa, alsook complementfactoren. Welke aangrijpingspunten biedt dit ontstaansmechanisme om hypothesen te formuleren over mogelijk doeltreffende behandelingen?We denken dat de hoge cytokinewaarden die men aantreft in het bloed van Covid-patiënten met ARDS te wijten zijn aan een spill back vanuit de longen: de massaal aangemaakte cytokines dringen in de bloedbaan. Interleukine-1 en interleukine-6 drijven de koorts aan, die hardnekkig lang aanhoudt. Interleukine-6 veroorzaakt een stijging van CRP en ferritine, en er ontstaan leverfunctiestoornissen. Bovendien houden de cytokines de longbeschadiging in stand, door persisterende immaturiteit van de monocyten, alsook door voortgezette activatie van de neutrofielen en het complementsysteem. Het lijkt wel alsof de monocyten hun pogingen om de infectie te bestrijden aanhouden, terwijl die intussen al weg is. Het immuunsysteem gaat in overdrive. Om het tij te keren, kunnen we ingrijpen op de cytokines. Eind 2019 publiceerde de Amerikaanse kinderreumatoloog Randy Cron het boek 'Cytokine Storm Syndrome'. Daarin verwijst hij naar een deficiënt perforine als ontstaansmechanisme van de cytokinestorm. Kan men die theorie rijmen met het mechanisme van de immature, pro-inflammatoire monocyten?Mutaties van perforine en granzymen zijn inderdaad het onderliggende mechanisme bij familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose (FHLH). Dat is een zeldzame monogenetische aandoening, waarbij er sprake is van een hyperactief immuunsysteem. Vanuit biologisch standpunt zijn er gemeenschappelijke kenmerken met de cytokinestorm die men ziet bij Covid-patiënten, maar het onderliggende mechanisme is wel degelijk verschillend. De cytokinestorm die optreedt bij Covid-patiënten wordt ook wel secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (sHLH) genoemd. Er treedt inderdaad hemofagocytose op, net zoals bij familiale HLH: door de massale aanmaak van cytokines raken histiocyten (of weefselmacrofagen) te sterk geactiveerd en gaan ze bloedcellen fagocyteren. Opmerkelijk is bijvoorbeeld dat bij ernstige Covid-19 de eosinofielen uit het bloed verdwijnen, wat we anders nooit zien bij virale infecties - ze worden opgegeten. Bloedplaatjes en neutrofielen is hetzelfde lot beschoren. Ten slotte nog dit: de monocyten en lymfocyten dalen ook in het perifere bloed, maar dat komt veeleer door een massale migratie naar de long. Maar hoe komt het dan dat de monocyten bij sommige patiënten niet naar alveolaire macrofagen differentiëren, en bij andere wél?Dat weten we momenteel niet. Mogelijk zijn hier genetische factoren aan het werk. We zijn daarnaar in Gent met onderzoek gestart, samen met kinderimmunoloog prof. Filomeen Haerynck. Bovendien lijkt het virus ook actief de differentiatie van monocyten af te remmen. Wat heeft de keuze van de onderzochte geneesmiddelen in de COV-AID-studie bepaald? Waarom bijvoorbeeld geen TNF-alfa-remmers inzetten, aangezien ook TNF-alfa stijgt bij de hyperinflammatoire reactie?Onderzoek uit China toont aan dat een hoge waarde van interleukine-6 de sterkste risicofactor is om bij Covid-19 ARDS te zien ontstaan. Interleukine-1 is, zoals gezegd, een krachtige drijver van de koorts. Met TNF-alfa zijn we voorzichtig: die cytokine speelt een belangrijke rol bij de cytotoxische functie van de T-cellen. We wilden TNF-alfa dus liever niet blokkeren, uit vrees dat de virale afweer daardoor in het gedrang zou komen. Verschillende recente publicaties achten het niet aangewezen corticoïden toe te dienen bij een cytokinestorm gerelateerd aan een infectieus agens. Ook Sciensano ontraadt deze behandeling, naar aanleiding van een aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie. Wat is uw visie?Aanbevelingen rond het gebruik van corticoïden vragen om een afweging. In een vroeg stadium mag men die middelen niet geven. Tijdens de SARS- en de MERS-epidemie hebben we gezien dat dit in het nadeel van de patiënten speelde. In een later stadium - als de patiënt met ernstige longschade op Intensieve zorg terechtkomt - kunnen corticoïden misschien nuttig zijn. Momenteel mogen corticoïden alleen in studieverband worden toegediend. De studies die daarover momenteel aan de gang zijn, zullen waarschijnlijk uitsluitsel brengen. JAK-inhibitoren hebben een brede impact op de immuunrespons. Bovendien zouden ze de endocytose van het virus tegengaan. Toch zijn de JAK-inhibitoren niet in het protocol van COV-AID opgenomen...We zijn de JAK-inhibitoren volop aan het testen bij muizen. In de VS loopt er intussen een klinische studie met een JAK-inhibitor. Die middelen remmen inderdaad veel cytokines tegelijk af. Maar een aandachtspunt daarbij is dat ze de interferon-alfa-signalling blokkeren. En interferon-alfa is nodig voor de virale afweer. Wij vinden het nog te vroeg om JAK-inhibitoren nu al te testen bij patiënten. Maar ze blijven wel in de running als mogelijke optie. In de internationale literatuur staan sommige auteurs sowieso terughoudend tegenover immuunsuppressie in de context van een infectie. Wat denkt u?Timing is hier belangrijk. In COV-AID includeren we patiënten die minstens zes dagen ziek zijn, met myalgie en koorts. Vanaf dag 7 beginnen antilichamen in het bloed op te komen. ARDS ontstaat typisch in die latere fase van de ziekte. Er hebben in het verleden al studies plaatsgevonden met anakinra bij patiënten met ARDS. Die leverden geen argumenten op waaruit men kan afleiden dat het infectierisico zou toenemen. We blijven uiteraard zeer waakzaam. Maar men moet toch ook voor ogen houden dat een behandelingspoging voor sommige van die patiënten een kwestie van leven of dood is. Risico's moeten tegen elkaar afgewogen worden. Even inzoomen op het studieprotocol van COV-AID. De onderzoeksgroep wil niet alleen drie moleculen testen in monotherapie, maar ook onder vorm van een combinatiebehandeling?Patiënten in COV-AID worden gerandomiseerd naar zes verschillende groepen. Naast een controlegroep (met standaardbehandeling) zijn er drie groepen die ieder één van de drie onderzochte moleculen onder vorm van een monotherapie krijgen. De twee resterende groepen krijgen een combinatiebehandeling van anakinra + tocilizumab of anakinra + siltuximab. We combineren tocilizumab niet met siltuximab, want het is niet zinvol om tegelijk interleukine-6 en de overeenkomstige receptor te remmen. We willen nagaan welk middel het best werkt. En ook of een combinatiebehandeling misschien doeltreffender is. Wat zijn de inclusiecriteria?Naast minstens zes dagen koorts en myalgie omvatten de inclusiecriteria: ernstige zuurstofnood (pO2/FiO2 < 350 mmHg of een zuurstofsaturatie < 93% op twee liter zuurstof) en symptomen van een toenemende cytokinestorm. De cytokinestorm wordt geëvalueerd aan de hand van een gestandaardiseerde score, die gebaseerd is op verschillende parameters, zoals verhoogde waarden van ferritine, CRP en LDH, het optreden van lymfopenie, enzovoort. We includeren alleen patiënten bij wie die parameters in ongunstige zin evolueren. Patiënten met een wegebbende cytokinestorm worden niet in onze studie opgenomen, want die genezen vanzelf. Wat is het eindpunt van de studie?Het primaire eindpunt: op een zevenpuntenschaal die de klinische toestand beschrijft, moet de patiënt minstens twee punten gedaald zijn op dag 15 van de behandeling. Op die schaal stemt score 7 overeen met 'overleden' en score 1 met 'thuis zonder zuurstof en kan weer alles doen'. Dat beoordelingscriterium gebruiken alle studies over Covid-19 tegenwoordig. Daarnaast hebben we een dertigtal secundaire eindpunten gedefinieerd (hospitalisatieduur, aantal dagen op Intensieve zorg, verbetering van de zuurstofsaturatie, enzovoort). En dan is er nog de SARPAC-studie...In die studie worden patiënten gerandomiseerd naar een aerosol met granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) of standaardbehandeling. Een beetje paradoxaal geven we in dit geval dus een cytokine. Maar we weten dat GM-CSF de enige cytokine is die de pro-inflammatoire monocyten in het longweefsel tot rust kan brengen en ze doen evolueren naar alveolaire macrofagen. Alveolaire macrofagen brengen weer rust in de alveolaire ruimte en ruimen celschade en debris op. Het primaire eindpunt is hier het verbeteren van de zuurstofsaturatie. Als de behandeling werkt, zal de zuurstofsaturatie dat zeer snel aantonen. De beoordeling met de zevenpuntenschaal is hier het secundaire eindpunt. Wanneer mogen we de resultaten van die studies verwachten?De SARPAC-studie schiet goed op. We hadden de eerste interimresultaten al na een paar weken, en die zagen er goed uit. Voor de COV-AID zal het iets langer duren. Er zijn intussen tien centra ingestapt, en zes andere hebben hun kandidatuur gesteld. De logistiek vraagt dus enige tijdsinvestering. Maar ik denk wel dat we de eerste resultaten zullen kennen over een tweetal maanden. (*) De benaming COV-AID staat voor Coronavirus Anti-Interleukin Drugs, SARPAC is het acroniem van SARgramostim in Patients with Acute Coronavirus De COV-AID-studie werd opgezet door het UZ Gent in samenwerking met het Federaal Kennis Centrum voor Gezondheidszorg. Ze loopt momenteel in tien centra in België, waaronder de universitaire ziekenhuizen van Gent, Antwerpen, Brussel (UZ Jette, Hôpital Erasme, Saint-Luc, Sint-Pietersziekenhuis) en Luik, het AZ Sint-Jan in Brugge en Ziekenhuis Oost-Limburg in Genk en Jessa in Hasselt. De SARPAC-studie vindt plaats in het UZ Gent, AZ Sint-Jan Brugge, UZ Brussel en AZ Delta Roeselaere. Coördinatie: michele.langendries@roularta.be