Galenusprijs Geneesmiddelen en Farmacologie: de kandidaten (2)

Paxlovid is een remmer van de SARS-CoV-2-hoofdprotease (Mpro) (ook wel SARS-CoV-2 3CL-proteaseremmer genoemd). Het middel is ontwikkeld voor oraal gebruik om het snel na infectie te kunnen voorschrijven en patiënten mogelijk te helpen om ernstige ziekte (die kan leiden tot ziekenhuisopname en overlijden) te voorkomen. Nirmatrelvir, een product ontwikkeld in de laboratoria van Pfizer, is ontworpen om de werking te blokkeren van Mpro, een enzym dat het coronavirus moet repliceren. Combinatie met een lage dosis ritonavir helpt het metabolisme of de afbraak van nirmatrelvir te vertragen, zodat het langer en in hogere concentraties werkzaam blijft in het lichaam om het virus te helpen bestrijden. Pluvicto® is de eerste geregistreerde Prostaat Specifiek Membraan Antigen (PSMA) gerichte radioligand therapie (RLT) voor gemetastaseerde castratie-resistente prostaat kanker. Het innovatieve RLT principe brengt een radioactief isotoop (177Lu), via binding aan een tumorspecifieke receptor, tot in de kankercel waar het door middel van zijn ?-straling DNA schade veroorzaakt en de kankercel doet afsterven. De ?-straling heeft slechts een beperkt stralingsbereik waardoor omliggend gezond weefsel gespaard blijft. Pluvicto® bindt met hoge affiniteit aan de PSMA receptor welke overexpressie vertoont door prostaatkankercellen. Onderzoek heeft aangetoond dat Pluvicto® een significante verbetering geeft van algehele overleving, hervalvrije overleving en kwaliteit van leven. De behandeling met Pluvicto® bestaat uit zes toedieningen van 7.4GBq met een interval van zes weken. Deze behandeling dient toegediend te worden door een erkend nucleair geneeskundige in een daartoe aangepaste therapiekamer. Kankerimmunotherapie is opgekomen als een baanbrekende kankerbehandeling en maakt een nieuwe aanpak mogelijk die het eigen immuunsysteem van het lichaam in staat stelt om de ziekte te bestrijden. Er zijn echter nog steeds dringende uitdagingen die aandacht vereisen, zoals biomarkers identificeren om een gepersonaliseerde immunotherapie te ontwikkelen die het probleem van resistentie tegen immuuninterventies kan omzeilen. Om die uitdagingen aan te pakken, moeten we de farmacologie van de immunotherapie begrijpen, en ook de daarbij horende prognostische/predictieve of farmacodynamische (FD) biomarkers. In mijn onderzoek hebben we die uitdagingen met succes het hoofd geboden dankzij de ontdekking van innovatieve predictieve/prognostische of FD biomarkers die gebaseerd zijn op innovatieve tumorgebaseerde multiomics en ruimtelijke profilering, of immunodynamische assay's op basis van bloed. Die unieke benaderingen stelden ons in staat om prognostische/predictieve of FD biomarkers te gebruiken om innovatieve proof-of-mechanism/concept rond de farmacologie van immunotherapie bij patiënten aan het licht te brengen. Daarmee biedt ons onderzoek een antwoord op een van de grootste onvervulde behoeften in de immuno-oncologie. Multi-omics molecular biomarkers to drive precision immuno-oncology We presenteren een nieuwe therapeutische benadering die zich richt op een belangrijke factor in het ontstaan en de progressie van kanker: TGF-?1. Alles begon toen ons onderzoeksteam een zeer specifieke biologische route ontdekte waarbij de aanmaak van TGF-?1 een rol speelt. Die stof wordt geactiveerd via een presentatie-eiwit, GARP, dat zich op het oppervlak van Tregs (regulator-T-lymfocyten) bevindt. Deze doorbraak op het vlak van de fundamentele biologie van TGF-?1 en van Tregs vormde voor ons de aanzet om antilichamen te ontwikkelen die gericht zijn tegen de GARP:TGF-?1-complexen en de aanmaak van door Tregs geactiveerde TGF-?1 blokkeren. We konden aantonen dat die antilichamen de antitumorale immuunrespons krachtig stimuleren in diverse preklinische modellen en dat er Tregs die expressie vertonen van GARP aanwezig zijn in menselijke tumoren. Momenteel worden die innoverende antilichamen in een klinische studie uitgetest als nieuwe immunotherapie. De voorlopige resultaten zijn veelbelovend en wijzen op een lage toxiciteit en tekenen van een duurzame antitumorale respons. Novel cancer immunotherapy with monoclonal antibodies blocking the GARP-dependent production of TGF-?1