Biologicals voor ernstig astma

Biologicals, die voorgeschreven worden in het kader van ernstig astma, zijn monoklonale antilichamen gericht tegen celreceptoren of circulerende moleculen (eiwitten of peptiden) die een rol spelen in het ontstekingsproces van astma. Deze behandelingen zijn behoorlijk in opmars, aangedreven door actief onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe moleculen. Tot op heden is de doeltreffendheid van vier klassen biologicals aangetoond bij astma (1). Drie ervan zijn goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en twee ervan worden in België terugbetaald. We zetten hun werkingsmechanismen en indicaties even op een rijtje.Immunoglobuline E (IgE) wordt aangemaakt door B-lymfocyten (die zich tot plasmacellen omvormen) als reactie op de blootstelling aan een allergeen. Doordat het de degranulatie van mestcellen in gang zet, speelt dit antilichaam een centrale rol in het initiëren van de ontstekingsreacties die de astmasymptomen opwekken, na contact met een allergeen. "In tegenstelling tot antihistaminica, die pas verderop in de cascade ingrijpen, blokkeren anti-IgE-antistoffen een reeks allergische reacties stroomopwaarts", verklaart prof. Renaud Louis, hoofd van de dienst longziekten aan het Universitair Ziekenhuis van Luik. "Dit maakt van hen krachtige anti-allergische middelen." Omalizumab was de eerste molecule waarvoor het Riziv een terugbetaling toekende voor ernstig allergisch astma dat ondanks een onderhoudsbehandeling met LABA/ICS niet onder controle raakt. Anti-IgE-antilichamen wordt één- of tweemaal per maand subcutaan toegediend. "Deze behandeling wordt bij voorkeur gegeven aan patiënten met een niet-seizoensgebonden (perenniale) allergie (voor huisstofmijt, schimmels, huidschilfers van huisdieren). Deze context moet worden bevestigd door een serum IgE-spiegel tussen 76 en 700 IE/ml en door specifieke IgE-tests (RAST) of huidpriktests voor één van de niet-seizoensgebonden pneumallergenen. Astma die niet onder controle is met ICS/LABA wordt gekenmerkt door twee exacerbaties in het voorbije jaar en een éénsecondewaarde (FEV1) van minder dan 80% van de voorspelde waarden." Interleukine-5 (IL-5) is een cytokine die van wezenlijk belang is voor de differentiatie en overleving van eosinofielen. Ze stimuleert de productie van eosinofielen in het beenmerg en de "opname" ervan in de weefsels waar eosinofielen astmasymptomen veroorzaken. Door zich tegen deze stof te richten, verstoren IL-5-remmers dus in hoge mate de "organisatie" van het ontstekingsproces - vandaar hun belang in astma. "Dit zijn krachtige geneesmiddelen die de circulerende eosinofielen en de eosinofielen in de luchtwegen kelderen in een tijdspanne van dagen tot weken," zegt prof. Louis.De IL-5-remmers kunnen worden onderverdeeld in twee categorieën:- Mepolizumab (om de vier weken subcutaan toegediend) en reslizumab (eenmaal per maand intraveneus) richten zich tegen IL-5 zelf. - Benralizumab (bij volwassenen om de vier weken subcutaan toegediend voor de eerste drie doses en daarna om de acht weken) blokkeert de interactie tussen IL-5 en zijn receptor. Daardoor versnelt het de afbraak van eosinofielen.IL-5(-receptor)-remmers zijn bestemd voor mensen met ernstig refractair astma en een (zeer) hoog aantal eosinofielen (meer dan 300 cellen/ml). Net als voor anti-IgE vereisen de vergoedingscriteria ten minste twee exacerbaties in het voorbije jaar vóór de start van de behandeling en een FEV1 van minder dan 80% van de voorspelde waarden. Twee andere klassen van biotherapieën zijn het vermelden waard.Dupilumab richt zich tegen IL-4- en IL-13-receptoren. In België wordt het voorgeschreven voor bepaalde dermatologische indicaties (bv. atopische dermatitis), maar wordt het nog niet terugbetaald voor de behandeling van astma. Toch is de werkzaamheid ervan voor deze indicatie aangetoond, wat verband houdt met drie werkingsmechanismen: - een antiallergische werking doordat het de rol van de IL-4 in de IgE-productie blokkeert; - een verminderde slijmproductie doordat het IL-13 en IL-4 blokkeert; - een ontspannende werking (bronchorelaxatie) op de gladde spiercellen van de bronchiën, doordat het IL-13 blokkeert. Een vierde klasse van monoklonale antilichamen, de TSLP-remmers (thymus stromaal lymfopoëtine), lijkt veelbelovend. Tezepelumab (2) werd trouwens goedgekeurd door de FDA en het EMA. Het richt zich tegen TSLP, een cytokine dat het luchtwegepitheel produceert wanneer het wordt aangevallen. Zo controleert het de ontsteking van de luchtwegen aan de basis van het epitheel. "Deze nieuwe molecule is mogelijk interessant voor patiënten die noch een allergisch, noch een eosinofiel fenotype hebben en die daarom niet reageren op andere biologicals", aldus prof. Louis.Biologicals worden over het algemeen goed verdragen. Er kunnen zich evenwel lichte tot matige bijwerkingen voordoen: huidreacties op de plaats van injectie, hoofdpijn, faryngitis, vermoeidheid, spierpijn, enz. Bij minder dan 0,1% van de patiënten werd ook een anafylactische reactie vastgesteld. Maar de vraag blijft wat de mogelijke langetermijneffecten van deze behandelingen zijn, "vooral gezien de rol die eosinofielen lijken te spelen in de aangeboren immuniteit", verduidelijkt prof. Louis. "Want hoewel we al een vrij duidelijk zicht hebben op anti-IgE's - in België al zo'n vijftien jaar beschikbaar - worden IL-5(-receptor)-remmers pas sinds 2016 terugbetaald. Enkel de tijd zal kunnen uitwijzen welke eventuele toxiciteiten op lange termijn optreden. Daarom moedigen we de artsen in eerste lijn sterk aan om alle bijwerkingen te melden bij astmapatiënten die behandeld worden met biologicals, in het bijzonder als er immuungerelateerde ziekten optreden of verergeren." Dit gezegd zijnde, leiden biotherapieën tot een betere astmacontrole en verminderen zij de frequentie van astma- gerelateerde exacerbaties en ziekenhuisopnames. Biologicals beperken ook de nood aan orale corticosteroïden (OCS) en bijgevolg de bijwerkingen ervan op lange termijn. Na meer dan twee kuren per jaar (één kuur = 200 mg methylprednisolon, bijvoorbeeld) verhogen OCS namelijk het risico op diabetes type 2, op cataract, longontsteking en osteoporose. Ongeveer 20% van de ernstige astmapatiënten in België neemt chronisch OCS, als onderhoudsbehandeling, en meer dan de helft (53%) van de ernstige astmapatiënten krijgt een cumulatieve dosis van meer dan 400 mg OCS per jaar toegediend (3). "Volgens de huidige richtlijnen (4) is de belangrijkste doelstelling bij deze patiënten dit soort behandeling stop te zetten", zegt prof. Louis. "En om dit te doen, moet de patiënt worden doorverwezen naar een longarts. In de eerste lijn kan men deze patiënten aan de hand van een eenvoudig criterium identificeren: indien Medrol® of een ander oraal corticosteroïd werd voorgeschreven voor een inflammatoire aandoening van de luchtwegen, al is het maar voor een paar dagen, is het nuttig deze patiënten op controle te sturen bij een specialist."