...
Spinale spieratrofie (of SMA voor spinale musculaire atrofie) is een neuromusculaire aandoening die jaarlijks 12 Belgische patiënten treft vanaf de geboorte. De spierafbraak die SMA veroorzaakt, heeft grote gevolgen voor de spierkracht, wat een weerslag heeft op de mobiliteit en motoriek, maar ook het vermogen om te eten en te ademen aantast. Onbehandeld leidt de ernstige vorm tot het overlijden rond de leeftijd van één of anderhalf jaar. De ziekte brengt een ernstige handicap met zich mee en een intensieve, multidisciplinaire follow-up is nodig. Toch slaagde ons kleine land erin de prognose en de levenskwaliteit van de betrokken patiënten gevoelig te verbeteren, dankzij de gezamenlijke inspanningen van verschillende actoren en een grotere toegankelijkheid van revolutionaire behandelingen. Prof. Nicolas Deconinck, algemeen medisch directeur van het Universitair Kinderziekenhuis Koningin Fabiola (UKZKF HUB; ULB) en mededirecteur van het Neuromusculair referentiecentrum van de ULB, licht de genetische basis van de ziekte toe, wat nodig is om de behandeling te begrijpen. "Bij SMA is er een homozygote mutatie in het SMN1 gen. Dit gen produceert het 'survival motor neuron'(SMN)-eiwit, dat zich voornamelijk in het ruggenmerg bevindt en een sleutelrol speelt in de goede werking van de motorneuronen. Die laatste sturen de spieren aan vanuit het centrale zenuwstelsel om vrijwillige bewegingen uit te voeren. Zonder voldoende (goedwerkend) SMN-eiwit kunnen de motorische zenuwcellen niet overleven; het spierweefsel ontvangt dan geen bewegingscommando's meer en verzwakt." "Iets verder op het gemuteerde chromosoom ligt het SMN2-gen: dit gen is vrijwel identiek aan het SMN1-gen en produceert hetzelfde essentiële SMN-eiwit, maar op veel minder efficiënte wijze. Bij SMA-patiënten wordt het fenotype bepaald door het aantal SMN2-kopieën: vanaf drie kopieën compenseert de patiënt de mutatie (en dus het functieverlies) van SMN1 over het algemeen beter, wat de ziekte minder invaliderend maakt."Sinds 2017 zijn er twee therapieën beschikbaar: Zolgensma®, 'het duurste medicijn ter wereld', dat bekend raakte door baby Pia en nu, sinds een half jaar, terugbetaald wordt in België voor de meest ernstige gevallen van SMA. De behandeling bestaat uit een eenmalige intraveneuze injectie van grote hoeveelheden virus waarin de juiste kopie van het SMN1-gen in het DNA geïntegreerd werd. Het virus circuleert in alle cellen, 'besmet' ze en dringt zelfs door de bloed-hersenbarrière heen om de motorneuronen te bereiken. "Dit is de tweede gentherapie op de markt, en het mechanisme is ronduit vernuftig", aldus prof. Deconinck. Er is ook Spinraza®, een geneesmiddel dat kleine DNA-moleculen bevat die zich binden aan het SMN2-gen. Spinraza® wordt intrathecaal geïnjecteerd en omdat SMN2 instabiel is, moet de behandeling om de vier maanden herhaald worden. Het voordeel is dat elke patiënt in aanmerking komt voor Spinraza®, in tegenstelling tot Zolgensma®, waarvan de indicatie zich beperkt tot de meest ernstige variant en dat vóór de leeftijd van twee jaar moet worden toegediend.Internationale studies kunnen nu voor een doorbraak zorgen. Teams van over de hele wereld, waaronder dat van het Neuromusculair referentiecentrum van de ULB (Erasmus en UKZKF), voerden al, en blijven klinische proeven uitvoeren met een innovatieve orale behandeling, genaamd risdiplam (Evrysdi®). Het gaat om een kleine molecule die de alternatieve splicingpatronen van het SMN2-gen wijzigt om het stabieler te maken. De productie van het SMN-eiwit wordt door dit 'back-up'-gen opgedreven, wat zorgt voor een onmiddellijke verbetering van de symptomen. De 'FISH'-studies onderzoeken de effecten van risdiplam op pasgeborenen en volwassenen: 'FIREFISH' bestudeert de meest ernstige vorm (type 1) bij de allerkleinsten, 'SUNFISH' de types 2 en 3 bij de oudsten. De resultaten na 12 maanden verschenen al in TheNew England Journal of Medicine en in The Lancet Neurology. De klinische studies gingen vier jaar geleden van start, onder meer in het UKZKF en in het UZ Gent, onder toezicht van prof. Deconinck, gespecialiseerd in kinderneurologie. De conclusie, zeer kort samengevat: het effect op de motorische functie is vergelijkbaar met dat van Spinraza®. En hoewel de drie geneesmiddelen een goed veiligheidsprofiel hebben en goed worden verdragen, biedt risdiplam extra voordelen volgens prof. Deconinck: "Eerst en vooral zijn er geen injecties meer nodig. In tegenstelling tot Zolgensma® veroorzaakt risdiplam geen trombocytopenie of (soms ernstige) hepatotoxiciteit, en ten opzichte van Spinraza® voorkomt het de post-punctionele hoofdpijn en misselijkheid na een lumbaalpunctie." Hoewel deze laatste complicatie op zich ongevaarlijk is, tast ze wel de levenskwaliteit van de patiënt aan, vooral gelet op de frequentie van de injecties. "Een dergelijke studie opzetten is een heus project: de ethische commissie moet alles doornemen, je moet de patiënten één voor één ontmoeten en screenen om te zien of ze aan de inclusiecriteria voldoen, er zijn de toestemmingsformulieren, enz. Je moet de protocollen nauwgezet volgen en een multidisciplinaire aanpak is cruciaal", vertelt prof. Deconinck. Het eerste jaar was de studie placebogecontroleerd en dubbelblind. "Alleen de apotheek wist welke patiënt wat kreeg. Speciaal opgeleide fysiotherapeuten beoordeelden de patiënten op motorisch vlak aan de hand van videobeelden." De studies blijven lopen om de veiligheid en doeltreffendheid van risdiplam op lange termijn aan te tonen. Alle patiënten krijgen nu de behandeling. "Bij de allerkleinsten kijken we bijvoorbeeld naar overlevingskansen (die heel goed zijn met risdiplam) en het vermogen om te zitten. Bij de minder ernstige vormen evalueren we andere parameters, zoals de wandelafstand en de stabilisatie van de ziekte. Dan tellen de meer bescheiden vorderingen", verduidelijkt prof. Deconinck. Hoe eerder de ziekte wordt behandeld, hoe beter. Daarom ging de Federatie Wallonië-Brussel over tot de neonatale screening van SMA. Het proefproject, dat de naam 'Sun May Arise on SMA' kreeg, ging in 2018 van start en is inmiddels een officieel programma. Deze newborn screening van SMA is bijzonder vernieuwend, aangezien Wallonië de eerste regio in Europa en een van de eerste regio's ter wereld is die dit doet. Na bespreking van de ethische, financiële en haalbaarheidsaspecten met genetici, schaarde nu ook Vlaanderen zich sinds juni 2022 achter het screeningprogramma.Het principe is hetzelfde als bij de neonatale screening op stofwisselingsziekten: in de eerste levensdagen van het kind worden via een hielprik een paar druppels bloed afgenomen op filterpapier. Hooguit moet bij deze genetische screening nog een PCR-test worden toegevoegd. Vandaag spoort het programma zes tot zeven gevallen van SMA per jaar op in Franstalig België. "Het grote voordeel is dat we het referentiecentrum meteen kunnen inlichten en de behandeling kunnen opstarten nog vóór de symptomen zich voordoen. Zo winnen we enorm veel tijd en levenskwaliteit voor de patiënt", zegt de professor. In het kader van preventie is ook de prenatale opsporing of dragerschapsscreening, via een genetische raadpleging, doeltreffend. In landen zoals Israël, waar een hoger percentage consanguïniteit en dus een hoger risico op autosomaal recessieve ziekten bestaat, gebeurt dit al voor SMA. "Door voort te bouwen op onze middelen, onze huidige kennis en de beschikbare therapieën, willen we deze genetische aandoening geleidelijk aan uitroeien in België", besluit Prof. Deconinck.