Amyotrofe lateraalsclerose

Amyotrofe lateraalsclerose (ALS) is bij volwassenen de frequentste motoneuronziekte. Ze treedt meestal op tussen 50 en 80 jaar, met een piekincidentie rond 74 jaar. Doorgaans evolueert ALS in een tijdspanne van drie tot vijf jaar naar volledige spierverlamming en overlijden door respiratoire insufficiëntie. Het onderliggende proces is vernietiging van de neuronen van de motorische hersenschors (centrale motorneuronen) en de voorhoorn van het ruggenmerg (perifere motorneuronen). De jaarincidentie bedraagt 1,5 tot 4,7 gevallen per 100.000 personen en de prevalentie schommelt tussen 2,7 en 4,7 gevallen. In ongeveer 10% van de gevallen is ALS een monogenetische erfelijke aandoening. Momenteel zijn meer dan 30 genen bekend, waarvan er vier verantwoordelijk zouden zijn voor 50% van de gevallen van de zuiver genetische vormen (SOD1, TARDBP, FUS/TLS en vooral C9orf72). Maar er is zeker nog een weg te gaan, want bij een derde van de familiale gevallen kan geen gendefect worden aangetoond. De meeste familiale vormen worden autosomaal dominant overgedragen, maar er zijn ook recessieve X-gebonden vormen beschreven.De oorzaak van de sporadische vormen van ALS (zowat 90% van de gevallen) blijft raadselachtig. Waarschijnlijk is de ziekte in dit geval multifactorieel, wat betekent dat zowel genetische varianten als omgevingsfactoren in het spel zijn. Momenteel is geen enkele oorzakelijke factor met zekerheid in het licht gesteld, maar er wordt wel gekeken in de richting van een aantal voorbeschikkende genen, zoals SMN1 en ATXN2. "Gezien het brede spectrum van fenotypes gerelateerd aan ALS zou het weleens kunnen dat er verschillende subtypes van de ziekte bestaan, die telkens overeenstemmen met andere uitlokkende factoren", zegt Gaëtan Garraux, professor neurologie aan de universiteit van Luik en ere- onderzoeker bij GIGA-CRC in vivo imaging. Het is zelfs mogelijk dat ALS in werkelijkheid overeenstemt met een hele groep van verschillende aandoeningen van het motorneuron. Niet alleen de genetische predispositie maar ook andere oorzaken van sporadische ALS blijven duister. In het verleden hebben verschillende clusterfenomenen aanleiding gegeven tot hypothesen rond omgevingsfactoren die bovenop genetische factoren zouden bijdragen tot het ontstaan van de ziekte. Zo kende het eiland Guam in de Stille Oceaan tijdens de jaren 1950 een abnormaal hoog aantal gevallen van een specifieke vorm van ALS, maar ook van parkinson en dementie. Dit werd toegeschreven aan een voedselvergiftiging met ß-N-methylamino- L-alanine (BMAA), een neurotoxisch exciterend aminozuur. De plaatselijke bevolking voedde zich met zetmeel bereid uit de zaden van de cycaspalm, die rijk zijn aan BMAA, en met vleermuizen die zelf deze zaden eten. Een gelijkaardig incident werd vastgesteld in de omgeving van Sète in Frankrijk. In dit geval werd de vergiftiging veroorzaakt door oesters en mossels uit het nabijgelegen meer gelegen in de Thau-lagune, en ook door planten die in de omgeving groeien. Blauwalgen, een soort cyanobacteriën uit het zeewater, bleken BMAA te produceren.Een andere cluster vormde zich bij Amerikaanse soldaten die terugkeerden van de Golfoorlog. Het oorspronkelijke toxicum is hier onbekend. Ook bij de voetballers van het Calcio-kampioenschap ontstond sinds de jaren 1970 een 'epidemie'. Een analyse van 30.000 dossiers van spelers die aan het Italiaanse kampioenschap deelnamen tussen 1970 en 2008 registreerde 51 gevallen van ALS. Drie hypothesen werden geformuleerd om dit te verklaren: doping, hoofdtrauma's bij botsingen met andere spelers of bij koppen, naast onkruidverdelgers en pesticiden die werden gebruikt om de grasmat te onderhouden. Sindsdien is gebleken dat ook andere sporten een risico betekenen, meer bepaald Amerikaans voetbal. De meeste hypothesen rond het ontstaan van ALS berusten dus op epidemiologische gegevens. "Maar correlatie betekent niet dat er een causaal verband bestaat", benadrukt prof. Garraux.Sommige patiënten met ALS krijgen daarbovenop frontotemporale dementie (FTD) of andersom. De moleculaire verklaring daarvoor ligt bij TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), een DNA-bindend eiwit dat een rol speelt bij transcriptie, transport, splicing en stabiliteit van mRNA. TDP-43 is immers een belangrijk bestanddeel van de intracellulaire inclusies die men in de neuronen aantreft bij sporadische ALS, sommige vormen van FTD, ALS gecombineerd met FTD en verschillende familiale vormen van ALS (met uitzondering van familiale ALS gerelateerd aan het SOD1- en het FUS1-eiwit). Steeds meer gegevens ondersteunen de hypothese dat een afwijkende verwerking van RNA, meer bepaald door TDP-43, en het aggre- geren van abnormale eiwitten een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van ALS.De eerste symptomen van ALS verschillen naargelang de lokalisatie van de aangetaste neuronen. In de meeste gevallen treffen de neuropathologische afwijkingen het eerst de motoneuronen van het ruggenmerg of het verlengde merg en/of de neuronen van de primaire motorische hersenschors. Er bestaan echter ook vormen waarbij cognitieve stoornissen en gedragsstoornissen op de voorgrond staan. In dit geval begint de schade in de frontotemporale schors.Bij de initieel motorische vormen is de spinale vorm de meest voorkomende en veroorzaakt spierzwakte ter hoogte van de ledematen. Bij de bulbaire vorm (die het verlengde merg aantast) raken de spieren van mond, tong en keel aangetast. "Naargelang de vorm zijn de eerste symptomen van ALS spierzwakte, fasciculaties, spierkrampen door denervatie, spraakstoornissen, een nasale stem, moeilijkheden om te kauwen of te slikken of gangstoornissen", licht Gaëtan Garraux toe. "Als de ziekte eerst de bovenste ledematen aantast, ziet men vaak een sterk uitgesproken atrofie van de handspieren, met een afgenomen volume van de musculi interossei - de atrofie van Aran-Duchenne." Na enige tijd heeft de patiënt tegelijk spinale en bulbaire symptomen en breiden de spierzwakte en -atrofie zich uit naar alle willekeurige spieren. In een gevorderd stadium leidt aantasting van de ademhalingsspieren tot respiratoire insufficiëntie met de dood tot gevolg. Over het hele verloop van de ziekte blijven de tastzin en de controle over de oogspieren en de sfincters gevrijwaard. Cognitieve stoornissen en gedragsstoornissen kunnen de eerste symptomen van de ziekte zijn, maar ook achteraf optreden.Er bestaat geen gevalideerde diagnostische merker voor ALS. De diagnose kan worden vermoed als het neurologisch onderzoek wijst op een geleidelijk afnemende spierkracht, eventueel in combinatie met spieratrofie of stijfheid van de ledematen. Een elektromyogram objectiveert de motorische denervatie van de spieren als gevolg van motoneurale degeneratie. "Om de diagnose te bevestigen moet de neuroloog aanvullend onderzoek aanvragen om alle andere oorzaken van disfunctionerende motoneuronen uit te sluiten, zoals mechanische compressie, inflammatie of gelijk welk ander proces dat de motoneuronen kan schaden", meldt de site van het Franse Institut du Cerveau. De diagnose van een familiale vorm kan ondubbelzinnig worden gesteld als één van de oorzakelijke mutaties bij de patiënt wordt aangetoond.Er bestaat geen curatieve behandeling voor ALS. In België beschikt men alleen over riluzol om de evolutie van de ziekte mogelijk wat af te remmen. In de VS zijn daarvoor sinds 2022 nieuwe geneesmiddelen voorhanden: edaravon en een combinatie van natrium- fenylbutyraat en taurursodiol. In april 2023 werd tofersen, een antisense oligonucleotide voor gentherapie, in de VS goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een pathogene variant van het SOD1-gen."Voor de rest is een multidisciplinaire behandeling vereist", geeft prof. Garraux nog mee. "Dat behelst: kinesitherapie en medicatie tegen spasmen voor de motorische problemen, myorelaxantia en pijnstillers tegen de pijn, orthofonie voor de spraak- en slikstoornissen, en psychologische begeleiding. In gevorderde stadia komen computergestuurde communicatie en gastrostomie in beeld. Niet-invasieve beademing kan de respiratoire insufficiëntie enkele tijd compenseren."