Voorzichtig bij overschakeling op dolutegravir/lamivudine en voorgeschiedenis van virologische mislukking of resistentie

Sinds het midden van de jaren negentig hebben drievoudige combinatietherapieën het gezicht van een hiv-infectie radicaal veranderd. In plaats van een nagenoeg zeker doodsvonnis is een hiv-infectie nu geëvolueerd naar een chronische ziekte. Hiv-geïnfecteerde patiënten leven nu nagenoeg even lang als de algemene bevolking.De laatste jaren is veel onderzoek verricht met een drievoudige combinatietherapie, zijnde een combinatie van dolutegravir en lamivudine. Die combinatietherapie is minder duur en veroorzaakt minder bijwerkingen. Stevige klinische studies hebben aangetoond dat een tweevoudige combinatietherapie op virologisch vlak niet minder goed is dan de klassieke drievoudige combinatietherapieën. Meerdere wetenschappelijke verenigingen, waaronder de EACS raden dan ook de combinatie dolutegravir/lamivudine aan als eerstelijnstherapie bij patiënten die nog geen behandeling hebben gekregen, en ook bij patiënten die al een andere behandeling krijgen.Resistentiemutaties treden minder vaak op bij patiënten die worden behandeld met dolutegravir. Dolutegravir heeft immers een hoge resistentiebarrière. Maar twee mutaties als gevolg van lamivudine of emtricitabine, namelijk M184V en M184I, blijven frequent en kunnen zich vrij snel doorzetten als de therapietrouw suboptimaal is.De vraag rijst dan ook of patiënten met die mutaties een hoger risico op virologische mislukking lopen na overschakeling op een tweevoudige combinatietherapie. Twee observatiestudies uitgevoerd in respectievelijk Rome en Milaan hebben dat risico geëvalueerd en gezocht naar factoren die het risico op virologische mislukking verhogen na overschakeling op een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir en lamivudine.De studie uitgevoerd in RomeDr. Alberto Borghetti en zijn team aan de universitaire kliniek Agostino Gemelli in Rome (1) hebben een studie uitgevoerd bij 669 hiv-geïnfecteerde patiënten die tijdens een klassieke drievoudige combinatietherapie een onmeetbaar lage viruslast hadden en die werden overgeschakeld op een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir en lamivudine, om na te gaan welke factoren het risico op virologische mislukking verhogen.De patiënten waren 45 tot 49 jaar oud. 71% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, 91% was blank. Een virologische mislukking werd gedefinieerd als een viruslast > 200 kopieën bij één meting of > 50 kopieën bij twee opeenvolgende metingen.Na drie jaar follow-up zijn 23 gevallen van virologische mislukking geregistreerd. De frequentie van virologische mislukking in de totale patiëntenpopulatie was 1,6% na 1 jaar, 4% na 2 jaar en 5,4% na 3 jaar.In een model van factoren die virologische mislukking voorspellen, correleerden de mutaties M184V/I met een 3-maal hoger risico op virologische mislukking na overschakeling op een tweevoudige combinatietherapie. Thymidine Associated Mutations gaan vaak samen met de mutaties M184V/I, maar verhogen het risico op virologische mislukking met factor 4,5.Mutaties die resistentie opwekken tegen antiretrovirale middelen, kunnen dus invloed hebben. Wat in geval van een voorgeschiedenis van virologische mislukking? Het risico op virologische mislukking was ongeveer 3,5-maal hoger bij patiënten met een onmeetbaar lage viruslast gedurende minder dan twee jaar voor overschakeling op een tweevoudige combinatietherapie, ongeacht of het virus al dan niet resistentiemutaties vertoonde.Het risico op virologische mislukking bij patiënten met een voorgeschiedenis van virologische mislukking bij gebruik van een integraseremmer was ongeveer 6-maal hoger na overschakeling op dolutegravir en lamivudine, ongeacht of het virus al dan niet de resistentiemutatie M184V/I vertoonde.De auteurs opperen dat een virologische mislukking bij behandeling met een integraseremmer zou kunnen wijzen op een slechte therapietrouw. Verder onderzoek is echter wenselijk om dat verder uit te pluizen.Studie uitgevoerd in MilaanDr. Arturo Ciccullo et coll. (2) in Milaan hebben een cohortonderzoek uitgevoerd bij 785 hiv-geïnfecteerde patiënten die tijdens een klassieke drievoudige combinatietherapie een onmeetbaar lage viruslast hadden en die waren overgeschakeld op de combinatie dolutegravir/lamivudine. De patiënten waren 45-58 jaar en 71% was van het mannelijke geslacht.In die studie werd virologische mislukking gedefinieerd als een viruslast van 1.000 kopieën of hoger bij één meting (dus hoger dan in de vorige studie) of hoger dan 50 kopieën bij twee opeenvolgende metingen (zoals in de vorige studie).Tijdens een follow-up van vijf jaar is bij 18 patiënten een virologische mislukking vastgesteld, maar bij geen enkele patiënt was het virus resistent geworden tegen NRTI's of integraseremmers. Het aantal gevallen van virologische mislukking in die groep was 1,5% na 1 jaar, 2,3% na 2 jaar, 3,1% na 3 jaar en 3,6% na meer dan 4,5 jaar.Bij evaluatie van de factoren die een risico op virologische mislukking voorspelden, hebben de vorsers geen significant verschil vastgesteld naargelang van het al dan niet bestaan van de mutaties M184V en M184I.Het risico op virologische mislukking na overschakeling was echter hoger bij de patiënten met meerdere resistentiemutaties en een onmeetbaar lage viruslast gedurende minder dan 7 jaar. Het risico op virologische mislukking na overschakeling op een tweevoudige combinatietherapie was ook hoger in geval van een voorgeschiedenis van virologische mislukking.Conclusie Deze studies bewijzen andermaal dat overschakeling van een klassieke drievoudige combinatietherapie naar een tweevoudige combinatietherapie met dolutegravir en lamivudine een laag risico op virologische mislukking inhoudt. Toch blijft in een aantal gevallen voorzichtigheid geboden. Meer bepaald bij patiënten met een M184V- of een M184I-mutatie (en meer nog als er tevens TAM zijn of in geval van een korte duur van onmeetbaar lage viruslast) en bij patiënten met een voorgeschiedenis van virologische mislukking. Het verdient dus aanbeveling een genotypische test voor resistentie uit te voeren om eventuele resistentiemutaties op te sporen vooraleer wordt overgeschakeld van een klassieke drievoudige combinatietherapie naar een tweevoudige combinatietherapie. Ref.: 1) Borghetti A. et al. Open Forum Infectious Diseases 8:1-5, 2021.2) Ciccullo A. et al. Journal of AIDS 88:234-237, 2021.