Ultralangwerkend cabotegravir: injecties om de 4 maanden

Hoe kunnen we de toedieningsfrequentie verlagen?Je zou de frequentie van toediening van antiretrovirale middelen kunnen verlagen door het injectievolume te vergroten of gebruik te maken van meer geconcentreerde preparaten. Of je zou ook een nieuwe galenische vorm kunnen ontwikkelen die trager wordt geabsorbeerd en dus langer in het lichaam blijft zitten. Een groep vorsers onder de leiding van Kelong Han heeft de veiligheid en de farmacokinetiek van verschillende galenische vormen en wijzen van toediening van cabotegravir geëvalueerd. Ze hebben de al goedgekeurde versie van cabotegravir 200 mg (CAB200) in combinatie met recombinant humaan hyaluronidase PH20 (rHuPH20) (dan kan je een groter volume injecteren) vergeleken met een nieuwe ultralangwerkende galenische vorm (CAB-ULA) zonder toevoeging van rHuPH20.Twee opties op de proefbankDe vorsers hebben hun fase I-studie uitgevoerd bij 70 gezonde seronegatieve volwassenen, van wie circa 60% mannen. De mediane leeftijd was 40 jaar en de mediane BMI stemde overeen met overgewicht. Tijdens het eerste deel van de studie hebben de vrijwilligers verschillende doses CAB200 (800 mg/4 ml, 1600 mg/8 ml of 3200 mg/16 ml) plus rHuPH20 (10 000 IE) subcutaan gekregen. Tijdens het tweede deel hebben ze een andere dosis van CAB-ULA of CAB400 (800 mg/2 ml) maar zonder rHuPH20 gekregen hetzij subcutaan hetzij intramusculair in de billen.CAB200 en rHuPH20 s.c.De piekplasmaconcentratie van het geneesmiddel en de oppervlakte onder de curve waren hoger na toediening van CAB200 s.c. plus rHuPH20 dan na i.m. toediening van klassiek CAB200 zonder rHuPH20. Dat zou dus kunnen resulteren in een hogere biologische beschikbaarheid. Maar de subcutane injecties van CAB200 + rHuPH20 werden zeer slecht verdragen. De 22 proefpersonen hebben allen reacties op de plaats van injectie ontwikkeld. Hoe hoger de dosis, des te ernstiger was de reactie. Bij 8 proefpersonen zijn ernstige reacties opgetreden, van wie één in de groep die de hoogste dosis kreeg. Die laatste heeft weefselnecrose ontwikkeld waarvoor wondzorg vereist was. Gezien de slechte tolerantie hebben de vorsers die strategie dus laten vallen.Ultralangwerkend cabotegravir i.m. en s.c.Wat de nieuwe ultralangwerkende galenische vorm van cabotegravir betreft, de piekconcentratie zou lager zijn met CAB400 (800mg/2ml) s.c. dan met CAB400 i.m. en in beide gevallen was de piekconcentratie dan lager dan met klassiek CAB200 i.m. Het farmacokinetische profiel was vlakker, wat wees op een tragere absorptie. De halfwaardetijd van CAB400 s.c. was langer dan die van CAB400 i.m. en in beide gevallen was de halfwaardetijd langer dan met klassiek CAB200 i.m. CAB400 zonder rHuPH20 werd bovendien beter verdragen. De 16 proefpersonen die s.c. injecties hebben gekregen, en 22 van de proefpersonen die i.m. injecties hebben gekregen, hebben reacties vertoond op de plaats van injectie, maar meestal waren die licht. Er is geen enkele ernstige reactie opgetreden. CAB400 i.m. werd even goed verdragen als het goedgekeurde CAB200 i.m., hoewel de dosis hoger was. Volgens een farmacokinetisch model zou de blootstelling aan het geneesmiddel hoger zijn na i.m. injectie van CAB400 om de 4 maanden of langer dan na i.m. injectie van klassiek CAB200 om de twee maanden, zowel bij mannen als bij vrouwen. CAB400: op weg naar klinische studiesOp grond van de resultaten van de fase I-studie concluderen de vorsers dat er weinig potentieel is voor CAB200 plus rHuPH20 gezien de slechte plaatselijke tolerantie. De nieuwe ultralangwerkende galenische vorm van cabotegravir (CAB400) daarentegen werd goed verdragen en had een gunstig veiligheidsprofiel. Zijn farmacokinetisch profiel was van die aard dat de injecties zouden kunnen worden toegediend om de 4 maanden of nog langer. Er worden dan ook klinische studies op touw gezet met CAB400 i.m. om de 4 maanden en tevens zal s.c. toediening worden geëvalueerd. S.c. toediening is eenvoudiger, de therapietrouw is beter en de patiënt heeft meer vrijheid, want in tegenstelling tot intramusculaire injecties kan de patiënt het geneesmiddel dan zelf toedienen, wat hem meer autonomie biedt bij de behandeling en de preventie van hiv-infectie.Ref.: Han K. et al. Abstract 130, CROI 2024, Denver.