Naar een PrEP die niet meer dagelijks per os hoeft te worden ingenomen?

Als een geneesmiddel dagelijks per os moet worden ingenomen, heeft dat toch erg negatieve invloed op de therapietrouw. Cabotegravir injecteerbaar opent dus nieuwe perspectieven om de overdracht van het hiv te voorkomen. Op termijn zal dat hopelijk uitmonden in een wereldwijde uitroeiing van het hiv.De HPTN-83-studie werd voortijdig stopgezetIn mei 2020 heeft het onafhankelijke comité van de HPTN-83-studie beslist om die gerandomiseerde, blinde studie na een gemiddelde follow-up van 1,4 jaar en inclusie van 4.570 van de aanvankelijk voorziene 5.000 patiënten voortijdig te onderbreken aangezien de resultaten significant beter waren in de groep die werd behandeld met tweemaandelijkse injecties van cabotegravir.De patiënten waren gemiddeld 26 jaar. De meesten waren mannen die seks hadden met mannen (homo's of biseksuelen), en 10% waren transgendervrouwen. Allen voldeden aan de klassieke criteria voor PrEP: anale betrekkingen zonder condoom, hoog aantal onregelmatige partners, chemseks, hoge frequentie van seksueel overdraagbare aandoeningen.De patiënten werden ingedeeld in twee even grote groepen. Eén groep kreeg PrEP in de vorm van een tweemaandelijkse injectie van cabotegravir, een langwerkende integraseremmer, plus een placebo per os en de andere een klassieke behandeling bestaande in emtricitabine en TDF dagelijks per os plus tweemaandelijkse injecties van een placebo. De studie begon met een inloopperiode van vijf weken, tijdens dewelke de patiënten cabotegravir per os (cabotegravirgroep) of een placebo per os (FTC-TDF-groep) kregen.PrEP: tweemaandelijkse injectie in plaats van dagelijkse perorale innameHet primaire eindpunt van de studie was het percentage seroconversie. Na een gemiddelde follow-up van 1,4 jaar werden 13 seroconversies geregistreerd in de cabotegravirgroep (incidentie van 0,41 per 100 persoonsjaren) en 39 in de FTC-TDF-groep (incidentie van 1,22/100 persoonsjaren). Tweemaandelijkse injecties van cabotegravir verlaagden het aantal seroconversies dus met 66%. Daarmee was cabotegravir niet alleen niet minder doeltreffend (uitgangshypothese) dan een klassieke orale PrEP, maar zelfs significant beter (p = 0,0005).Welke patiënten reageren niet op cabotegravir?Bij 13 patiënten van de cabotegravirgroep is een seroconversie opgetreden. Bij drie van die patiënten is de seroconversie opgetreden tijdens de inloopfase van vijf weken met cabotegravir per os, waarschijnlijk als gevolg van een slechte therapietrouw. Bij vijf patiënten is seroconversie opgetreden na een min of meer lange onderbreking van de cabotegravirinjecties (bij twee patiënten nog voor het starten van de injecties en bij twee patiënten na stopzetting van de injecties wegens bijwerkingen op de prikplaats en overschakeling op FTC/TDF per os). Bij vijf patiënten is seroconversie opgetreden hoewel de injecties goed werden nageleefd. Hoe is dat te verklaren? Momenteel worden twee hypothesen getoetst. Zou er een probleem kunnen zijn met de dosering en de plasmaconcentraties? Een hypothese die de vorsers echter aannemelijker vinden, is resistentie tegen integraseremmers. Momenteel worden aanvullende analyses uitgevoerd om die vraag definitief te kunnen beantwoorden.Een mysterieBij de presentatie viel het opvallend hoge aantal seroconversies in de FTC/TDF-groep op in vergelijking met wat over het algemeen in eerdere grote studies met PrEP werd waargenomen. Bij bepaling van plasmaconcentraties van de werkzame stoffen bij 372 patiënten van de FTC/TDF-groep bleek de therapietrouw ten aanzien van de orale behandeling bij 25% suboptimaal te zijn, wat toch onverwacht was. Dat punt wordt nu verder onderzocht. Een eerste hypothese is dat die patiënten, die naast de orale medicatie ook placebo-injecties kregen, de orale medicatie (de enige met werkzame stoffen) misschien hebben verwaarloosd omdat ze dachten beschermd te zijn door de injecties (ze wisten niet dat daar geen werkzame stof in zat). Te volgen dus. Veiligheid van de behandelingDe belangrijkste bijwerking in de cabotegravirgroep was pijn op de plaats van injectie: 81% van de patiënten (tegen 31% van de patiënten die een perorale PrEP en placebo-injecties kregen). Die bijwerking verminderde mettertijd echter sterk en vanaf de 20e injectie klaagde nog maar 20% van de patiënten van pijn bij injectie. Slechts 2,2% van de patiënten van de cabotegravirgroep heeft de behandeling stopgezet wegens reacties op de prikplaats.'Vergeten' populatiesEén van de sterke punten van de studie is dat de vorsers een brede waaier van patiënten hebben onderzocht, ook patiënten die in andere grote studies vaak werden vergeten, zoals transgendervrouwen (12,7% van de patiënten in de HPTN-83-studie) en patiënten jonger dan 30 jaar (67,4%, dus meer dan twee derde van de proefpersonen). Dat die subgroepen een hoog risico lopen, blijkt uit het feit dat 44 van de in het totaal 52 seroconversies zijn opgetreden bij de proefpersonen jonger dan 30 jaar en 9 bij de transgendervrouwen. Wat de werkzaamheid van cabotegravirinjecties betreft, in die subgroepen, die een hoog infectierisico lopen, bevestigen de beschikbare resultaten dat die niet minder doeltreffend zijn dan de perorale PrEP.En de toekomst?Bij een PrEP die dagelijks per os moet worden ingenomen, zal de effectiviteit negatief worden beïnvloed door een gebrekkige therapietrouw. Of daar nu een definitieve oplossing voor bestaat, kan nog niet met zekerheid worden gesteld. Daarvoor moeten we wachten op de langetermijnresultaten van de HPTN-83-studie. (Ter herinnering, gezien de resultaten krijgen alle patiënten nu een injecteerbare PrEP.) Ook moet worden gezocht naar een verklaring voor de gevallen van seroconversie die zijn opgetreden hoewel het behandelingsschema goed werd nageleefd, en voor de onverklaarde hoge incidentie van seroconversie in de FTC/TDF-groep.Zeer belangrijk is verder de HPTN-84-studie die PrEP in de vorm van tweemaandelijkse cabotegravirinjecties onderzoekt bij vrouwen. Hopelijk zullen bij vrouwen even goede resultaten worden behaald als bij mannen.Ref.: Landovitz R. et al. OAXLB01, IAS 2020.