Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en nut van obeticholzuur

Obeticholzuur is een synthetisch galzuur dat gelijkt op chenodesoxicholzuur en dat een krachtige farnesoid X-receptoragonist is. De farnesoid X-receptor (FXR) maakt deel uit van een superfamilie van receptoren in de kern. Activering van die receptor verhoogt de gevoeligheid voor insuline, vermindert de neoglucogenese, de serumtriglyceriden en de synthese van galzuren en heeft in experimentele omstandigheden ontstekings- en fibroseremmende eigenschappen.

...

Obeticholzuur in een dosering van 10 en 25 mg/d wordt onderzocht in de REGENERATE-studie, een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie bij volwassen patiënten met een NASH en een hoge NAFLD-activiteitsscore van minstens 4 en een fibrosestadium F2-F3 (of F1 met tevens minstens één comorbide aandoening).Na 18 maanden werd een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse uitgevoerd bij 931 patiënten met een fibrose stadium F2-F3 die minstens één dosis van de toegewezen behandeling hadden gekregen. Succes werd gedefinieerd als een verbetering van de fibrose zonder verergering van de NASH of een resolutie van de NASH zonder verergering van de fibrose.Een verbetering van de fibrose werd waargenomen bij 37 (12%) patiënten van de placebogroep en bij 55 (18%) patiënten van de groep die werd behandeld met obeticholzuur 10 mg/d (p = 0,045), en bij 71 (23%) patiënten van de groep die werd behandeld met obeticholzuur 25 mg/d (p = 0,0002).Er was geen significant verschil in het criterium resolutie van de NASH tussen de drie groepen. Een resolutie van de NASH werd waargenomen bij 25 (8%) patiënten van de placebogroep, 35 (11%) patiënten van de groep die werd behandeld met obeticholzuur 10 mg/d (p = 0,18), en 36 (12%) patiënten van de groep die werd behandeld met obeticholzuur 25 mg/d (p = 0,13).De veiligheid werd geëvalueerd bij de 1.968 patiënten die minstens één dosis van de toegewezen behandeling hadden gekregen. De frequentste bijwerking was een veralgemeende, lichte tot matige jeuk: placebo 123 patiënten (19%), obeticholzuur 10 mg 183 patiënten (28%) en obeticholzuur 25 mg 336 patiënten (51%). Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met wat in eerdere studies was teruggevonden. De incidentie van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar in de 3 behandelingsgroepen: respectievelijk 75 (11%), 72 (11%) en 93 patiënten (14%). De auteurs concluderen dat bij deze tussentijdse analyse een klinisch significante histologische verbetering werd waargenomen, wat redelijkerwijze zou moeten uitmonden in gunstige klinische effecten. De studie loopt nog verder.ZM Younossi et al. Lancet. 5 dec 2019. [Online gepubliceerd voor de papieren versie]. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)33041-7/fulltext