Paradigmawissel om obesitas en diabetes tegelijk te behandelen

Het was ongetwijfeld moeilijk om het veel beter te doen, gezien de beperkte middelen die beschikbaar waren om een significante en blijvende gewichtsvermindering te bereiken. Maar het paradigma zou moeten veranderen, volgens endocrinoloog Andreea Ciudin (Barcelona), die tijdens een van de eerste sessies van het congres vertelde dat we nu goede redenen hebben om proactief te worden. (1)Volgens de endocrinoloog staat er veel op het spel: het aantal mensen dat lijdt aan DM-2 of obesitas werd in 2022 wereldwijd geschat op 878 miljoen, maar zou in 2030 stijgen tot bijna twee miljard. En we moeten in gedachten houden dat het niet alleen een kwestie is van een 'simpele' slechte levensstijl, maar een multifactorieel geheel, inclusief epigenetische factoren. Het moet gezegd worden dat obesitas (nog) niet universeel erkend wordt als een chronische, progressieve ziekte die een medische ingreep vereist. "Onze kennis van de pathofysiologie van diabetes en obesitas is de afgelopen jaren aanzienlijk gegroeid", zegt ze, "en er ontstaan nieuwe therapeutische mogelijkheden om deze twee aandoeningen, die niet echt het gevolg zijn van kwade wil van patiënten, proactief te behandelen." Met andere woorden, fatalisme, therapeutische inertie (en stigmatisering?) horen niet thuis in 2024. Voor Timo Müller, die aan het hoofd staat van het Diabetes- en Obesitasinstituut in München, kan disfunctie van de adipocyten worden beschouwd als de belangrijkste oorzaak van obesitas en DM-2, en als zodanig worden aangepakt. Adipocyten kunnen tot een bepaald punt worden geladen met lipiden. Bovendien geven ze lipiden af die in verschillende weefsels terechtkomen, plaatselijke ontstekingen veroorzaken en cytokinen vrijmaken, wat leidt tot insulineresistentie en disfunctie van de ß-cellen in de pancreas. GLP-1 en GIP zijn incretines die een rol spelen in de energiebalans via hun werking op het CZS. Preklinische studies hebben aangetoond dat GIP-receptoren zich in het eetlustcentrum bevinden. Activering van deze receptoren wordt in verband gebracht met een verminderde calorie-inname. Bovendien, en in tegenstelling tot wat is waargenomen voor GLP-1, bestaan er ook GIP-receptoren in vetweefsel. Afhankelijk van de insulinespiegel kunnen deze receptoren vetophoping bevorderen of, omgekeerd, lipolyse. In gevallen van insulineresistentie (en naar analogie van wat wordt waargenomen wanneer de insulinespiegel laag is bij een niet-diabetisch persoon) bevordert GIP de lipolyse en verhoogt het de oxidatie van vetzuren. GIP-receptoren komen ook in hoge mate tot expressie in de eilandjes van Langerhans, waar ze de glucagonsecretie stimuleren wanneer de bloedglucosespiegel laag is. Dit is de pathofysiologische context voor de werking van tirzepatide, het eerste geneesmiddel dat is goedgekeurd als selectieve agonist van zowel menselijke GLP-1- als GIP-receptoren. Het vermindert de eetlust en dus de voedselinname, terwijl het de lipolyse en insulinegevoeligheid verhoogt. Over dit product is onlangs een artikel verschenen in het Revue Médicale de Liège. Het SURPASS fase 3-studieprogramma onderzocht verschillende therapeutische scenario's bij DM-2. Het omvatte zes onderzoeken met een follow-up van 40 tot 52 weken, waarvan de eerste vier tirzepatide in een dosis van 5, 10 en 15 mg vergeleken met placebo, semaglutide, insuline degludec en insuline glargine, en de andere twee de combinatie van tirzepatide en basale insuline vergeleken met placebo en met insuline lispro. De verschillende dosisafhankelijke resultaten van SURPASS zijn te talrijk om hier op te sommen, maar de algemene superioriteit van tirzepatide kan worden opgemerkt, met in het bijzonder een significante daling van de HbA1c-niveaus, variërend van 1,8% tot 2,6% in totaal, afhankelijk van de arm van de studie. Hetzelfde gold voor het lichaamsgewicht, met een daling van 7 tot 13 kg, of ongeveer 9 tot 10% van het startgewicht. De studie (2) liet ook een significante verlaging zien van cardiovasculaire risicomarkers, waaronder systolische bloeddruk. Daarnaast toonde SURPASS-6 aan dat na 52 weken de toevoeging van tirzepatide aan basale-insulinetherapie een kwart van de deelnemers in staat stelde om hun insulinetherapie aanzienlijk te verminderen of zelfs stop te zetten, terwijl ze (bijna) normoglykemie bereikten zonder risico op ernstige hypoglykemie en met substantieel gewichtsverlies.(3) Wat betreft de veiligheid, volgens de resultaten van SURPASS-3 en -4, verhoogde tirzepatide het percentage met insuline behandelde patiënten dat in staat was om de streefwaarden voor de bloedsuikerspiegel te bereiken na 52 weken, zonder substantiële verschillen wat betreft bijwerkingen.(4)Luc Van Gaal (UZ Antwerpen) sprak over het SURMOUNT-programma, ook in zes delen, dat zich richt op tirzepatide bij patiënten met obesitas of overgewicht met comorbiditeiten maar zonder DM-2.(1) SURMOUNT-1 vergeleek tirzepatide in drie doseringen met placebo in een populatie van meer dan 2.500 volwassenen. Na 72 weken steeg de gemiddelde afname van het lichaamsgewicht (beginwaarde: gemiddeld 104,8 kg) naar 16% bij 5 mg/d en 22,5% bij 15 mg/d, vergeleken met 2,4% bij placebo. Gewichtsverlies begon na ongeveer vier weken behandeling.