De PCSK9-remmers zijn een nieuwe farmacotherapeutische categorie. Dat betekent echter wel 12 tot 24 injecties per jaar, maar de therapietrouw is duidelijk beter dan met statines. De belangrijkste beperking is evenwel dat hoogrisicopatiënten levenslang moeten worden behandeld.

Bijna niets

Inclisiran is een siRNA, een stukje RNA dat interfereert met het boodschapper-RNA van PCSK9 en dus direct inwerkt op het genoom. Dat siRNA blokkeert de synthese van het eiwit in de lever. Conjugatie met acetylgalactosamine stabiliseert het molecuul, dat dan ook beter door de lever wordt gecapteerd. Kausik Ray (Londen, Verenigd Koninkrijk) et al. hebben de nieuwe resultaten van de ORION-1-studie gepresenteerd. Die gerandomiseerde fase 2-studie werd uitgevoerd bij 501 patiënten van een groep van 696 patiënten.

De patiënten werden in acht groepen ingedeeld: een injectie van 200, 300 of 500 mg inclisiran of een placebo of twee injecties van 100, 200 of 300 mg inclisiran of een placebo. De follow-up bedroeg een jaar. De patiënten werden teruggezien 14 dagen na de eerste injectie en vervolgens maandelijks. De tweede injectie bij de patiënten die twee injecties kregen, werd toegediend op dag 90.

Bij alle patiënten kon de primaire evaluatie 180 dagen na het begin van de behandeling worden uitgevoerd. Het betrof patiënten met een hoog cardiovasculair risico. De gemiddelde LDL-cholesterolconcentratie was 125 mg/dl in drie groepen en 133 mg/dl bij de patiënten van groep 2 die inclisiran kregen. De non-HDL-cholesterolconcentratie was 157 mg/dl (en 165 mg/dl in de laatste groep). Alle patiënten kregen bij inclusie in de studie een statine in een optimale dosering.

A star is born

Eerste goed nieuws: inclisiran veroorzaakte niet meer bijwerkingen dan de placebo. De leverfunctie bleef normaal en de incidentie van tijdelijke stijging van de transaminasen was vergelijkbaar in alle groepen. Inclisiran veroorzaakte evenmin meer spierpijn of stijging van het CK-gehalte. Geen enkele patiënt is gestorven als gevolg van de behandeling met inclisiran.

De optimale dosis blijkt 300 mg te zijn. Die dosis verlaagde de LDL-cholesterolconcentratie met 50%. Daarna steeg de LDL weer: na zes maanden en na een jaar bedroeg de daling bij de patiënten die één enkele dosis hadden gekregen, nog maar respectievelijk 38,6% en 19%. Bij de patiënten die twee doses hadden gekregen met een tussenpoos van drie maanden, daalde de LDL-cholesterolconcentratie met 55%; na 180 dagen was dat nog 52,5% en na een jaar 31,4%. Gezien de curven stellen de auteurs voor om een injectie te geven op d270 en vervolgens ongeveer om de zes maanden om een aanhoudende daling van de LDL-cholesterolconcentratie van ongeveer 50% te verkrijgen.

Gezien die veelbelovende resultaten werden al verschillende fase 3-studies opgestart waaronder de ORION-4-studie bij 15.000 patiënten met een hoog cardiovasculair risico en de studies ORION-10 en ORION-11. Mocht blijken dat inclisiran een geduchte concurrent is voor monoklonale antistoffen tegen PCSK9, rijst natuurlijk de vraag: hoeveel gaat die behandeling kosten?

Ray K et al. Impact of a 1- or 2-dose starting regimen of inclisiran, a novel siRNA inhibitor to PCSK9 on time averaged LDL-C reductions over 1 year. ESC 2017 Abstract #3064.