...

Een studie die half februari verscheen in The Lancet (1) meldde in het bloed van ernstige zieke patiënten hoge concentraties cytokines die suggestief waren voor een cytokinestormsyndroom. Dit syndroom wordt in de literatuur op uiteenlopende manieren belicht, maar een recent artikel in Arthritis en Rheumatology biedt een invoelbaar uitgangspunt (2). De auteurs geven aan dat een cytokinestorm overeenstemt met een hyperactieve immuunrespons. Het gaat in werkelijkheid om een groep van syndromen, die een infectieuze, auto-immune of iatrogene oorsprong kunnen hebben. De systemische inflammatie leidt tot multiorgaanfalen, met een hoge mortaliteit als gevolg. Veel onderzoek naar de cytokinestorm is afkomstig van patiënten met familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose, een zeldzame erfelijke aandoening, die doorgaans al optreedt bij zuigelingen. De kindjes vertonen persisterende koorts, metsplenomegalie en leveraantasting.Randy Cron is een Amerikaanse kinderreumatoloog en professor aan de universiteit van Alabama. In 2019, aan de vooravond van de coronapandemie, publiceerde hij Cytokine Storm Syndrome, het eerste boek dat ooit aan de cytokinestorm werd gewijd.Het syndroom is te wijten aan een afwijkend functioneren van de cytotoxische T-lymfocyten en de natural killer cells, vertelt de Amerikaanse reumatoloog (3). Hoewel de eerste groep cellen deel uitmaakt van de verworven immuniteit en de tweede categorie van het aangeboren afweersysteem, gebruiken ze allebei hetzelfde mechanisme om indringers te vernietigen.Bij contact met een lichaamsvreemde cel gaan cytotoxische T-lymfocyten en natural killer cells over tot het afscheiden van perforine, een cytolytisch eiwit dat openingen maakt in de membraan van de tegenpartij. Via deze openingen injecteren ze granzymen, die tot vernietiging van de lichaamsvreemde cel leiden. Cellen die geïnfecteerd zijn door een virus, worden op dezelfde manier aangepakt. Het perforinesysteem omvat meer dan tien eiwitten. Een mutatie in gelijk welk van de genen die daarvoor coderen, verhoogt bij de drager het risico van een cytokinestorm, weet Randy Cron. Hij denkt dat zo'n 10% tot 15% van de bevolking drager kan zijn van een dergelijke mutatie. De meeste mensen zijn heterozygote drager zodat ze zich in normale omstandigheden goed handhaven. Maar in agressievere situaties kan het fout gaan.Cytotoxische T-lymfocyten met een perforinedeficiëntie maken een vijfmaal langer contact met lichaamsvreemde cellen dan hun normale tegenhangers, alsof ze het er moeilijk mee hebben dat ze de krachtmeting niet kunnen winnen. Daarbij komen aanzienlijke hoeveelheden cytokines vrij, waarvan men denkt dat ze aan de basis liggen van de cytokinestorm, die gepaard gaat met systemische inflammatie. Bij sommige patiënten met een cytokinestormsyndroom treft men macrofagen aan die onder invloed van de hoge vrijlating van cytokines hyperactief geworden zijn. Daardoor fagocyteren ze normale bloedlichaampjes. Dat verklaart de hierboven aangegeven benaming 'familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose' (FHLH). Sommige auteurs bestempelen het cytokinestormsyndroom dat men aantreft bij patiënten met een infectie (Covid-19 of andere) als secundaire HLH (sHLH). Een goede screeningtest voor cytokinestorm is een verhoogd ferritine. Alle patiënten met een ernstige vorm van Covid-19 moeten gescreend worden op hyperinflammatie, zeggen Mehta et al. in The Lancet (4). Naast ferritine vermelden ze de toegenomen bezinkingssnelheid en afgenomen bloedplaatjes. Daarnaast geven ze de HScore weer, waarin zowel klinische als biologische criteria opgenomen zijn. Niet-infectieuze vormen van cytokinestormsyndroom kunnen met corticoïden behandeld worden, maar er bestaat een brede consensus rond de opvatting dat deze middelen beter niet kunnen worden ingezet bij infectie. (4),(5) Een hele reeks moderne immunomodulatoren worden wel in overweging genomen. Mehta et al. verwijzen naar anakinra, een IL-1-receptorantagonist. Dit middel verhoogde in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie de overleving van patiënten met sepsis, zonder toename van de ongewenste effecten. Tocilizumab (blokkade van IL-6) werd door de Chinese overheden goedgekeurd als behandeling bij patiënten met hyperinflammatie en verhoogde waarden van IL-6. Ten slotte vermelden Mehta et al. de JAK-remmers, die mogelijk tegelijk de inflammatie en het doordringen van het virus in de cellen remmen.In een respons op het artikel van Mehta et al. uit longarts Andrew Ritchie zijn bezorgdheid: hij denkt dat het niet aangewezen is patiënten met een virale infectie te behandelen aan de hand van middelen die het immuunsysteem onderdrukken (6). Verder klinisch onderzoek zal de knoop moeten doorhakken. 1. Lancet 2020 - https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30183-5 2. Arthritis & Rheumatology 2017 - DOI 10.1002/art.40071 3. UAB Reporter - Here's a playbook for stopping deadly cytokine storm syndrome 4. Lancet 2020 - https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30628-0 5. Lancet 2020 - https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30317-2 6. Lancet 2020 - https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30691-7 Coördinatie: michele.langendries@roularta.be