Verandering van paradigma bij melanoom

13/09/17 om 10:24 - Bijgewerkt om 10:24

De COMBI-AD-studie zal zeer waarschijnlijk een keerpunt betekenen bij de behandeling van een gemetastaseerd melanoom. De resultaten overtreffen de verwachtingen, volgens de onderzoekers.

Verandering van paradigma bij melanoom

Prof. Axel Hauschild © BelgaImage

De eerstelijnstherapie van een melanoom in een vroeg stadium is uiteraard chirurgie. Chirurgie resulteert in een uitstekende prognose op lange termijn met een vijfjaarsoverleving van 98% in stadium I en 90% in stadium II. In latere stadia is het risico op recidief na een lokale of regionale resectie echter zeer hoog. "Bij ongeveer 98% van de patiënten kunnen we de tumor zelf en de lymfekliermetastasen volledig wegsnijden, maar die patiënten hebben een adjuvante behandeling nodig", legde Axel Hauschild (Kiel, Duitsland) uit bij de presentatie van de studie op het congres van de ESMO.

Winnende combinatie

Ongeveer 40% van de patiënten met een gemetastaseerd melanoom heeft een melanoom met een BRAF V600-mutatie. De studies COMBI-d en COMBI-v hadden al aangetoond dat een combinatie van dabrafenib, een BRAF-remmer, en trametinib, een MEK-remmer, de overleving van patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600E- of V600K-mutatie verbetert.

De COMBI-AD-studie heeft onderzocht of een adjuvante behandeling de recidiefvrije overleving, de totale overleving en de overleving zonder metastasen op afstand verbetert. De onderzoekers hebben hun gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie uitgevoerd bij 870 patiënten. Daarvan werden 438 patiënten behandeld met dabrafenib (150 mg, 2x/d) en trametinib (2 mg/d) en kregen 432 patiënten een placebo tweemaal per dag. De patiënten werden gestratificeerd volgens het type mutatie (V600E of V600K) en het tumorstadium: IIIA, IIIB of IIIC. De patiënten werden gedurende 12 maanden behandeld of tot optreden van een recidief of stopzetting van de behandeling wegens onaanvaardbare toxiciteit of een andere reden. De patiënten werden verder gevolgd tot optreden van een eerste recidief.

Verandering van paradigma bij melanoom

Een recidief vermijden

Na een mediane follow-up van 2,8 jaar bedroeg de recidiefvrije overleving 58% in de behandelde groep en 39% in de placebogroep, dus een daling van het risico op tumorprogressie met 53% (HR van recidief of overlijden = 0,47; 95% BI = 0,39-0,58; p < 0,001). De totale driejaarsoverleving bedroeg 86% in de behandelde groep en 77% in de placebogroep, dus een daling van het overlijdensrisico met 43% (HR = 0,57; 95% BI = 0,42-0,79; p = 0,0006). Desondanks waren de verschillen bij de eerste tussentijdse analyse niet significant. Het verschil tussen de behandelde groep en de placebogroep bleef echter overeind na twee en drie jaar.

Nagenoeg alle behandelde patiënten hebben minstens één bijwerking gekregen en 41% heeft ernstige graad 3/4-bijwerkingen ontwikkeld tijdens de behandeling. Volgens Axel Hauschild "hebben iets meer patiënten de studie stopgezet dan wat we hebben gezien bij een stadium IV-melanoom." Het aantal patiënten dat de behandeling heeft stopgezet, bedroeg ongeveer een kwart in de groep die de combinatietherapie kreeg, en 3% in de placebogroep. "Dat is waarschijnlijk ook toe te schrijven aan de duur van de behandeling, zijnde een jaar. Hoe langer de behandeling, des te meer patiënten bijwerkingen hebben gekregen. Maar alle bijwerkingen waren bekend en konden goed worden opgevangen, dus geen verrassingen wat dat betreft", vervolgde hij.

Dat is inderdaad een belangrijke vooruitgang. Volgens specialisten zoals Olivier Michielin (Lausanne, Zwitserland) heeft het jaren geduurd voor we een doeltreffende adjuvante behandeling hebben kunnen vinden voor melanoom. "Interferon was weinig effectief en zeer toxisch. Immunotherapie met ipilimumab is doeltreffend, maar is ook toxisch. Dit is waarschijnlijk een belangrijke aanwinst met een significante stijging van de PFS en de totale overleving."

Er bestaan nu dus minstens twee opties voor de behandeling van patiënten met een gevorderd melanoom. De keuze tussen beide hangt zeker af van het al dan niet bestaan van een BRAF-mutatie. De vraag is nu: "Wat is de beste sequentie?"

Hauschild A. et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma. ESMO 2017 Abstract#LBA6