Veelbelovende behandeling met rucaparib

11/09/17 om 13:23 - Bijgewerkt om 13:28

PARP-remmers zijn zeer doeltreffende geneesmiddelen, die het herstel van het DNA verhinderen. Rucaparib werd onderzocht bij patiënten die al verschillende behandelingslijnen hadden gekregen.

Veelbelovende behandeling met rucaparib

Jonathan Ledermann © updates

Ongeveer 80% van de patiënten met een gevorderde ovariumkanker zal een relaps ontwikkelen na een eerstelijnstherapie met een platinaverbinding. Een relaps houdt helaas meestal ook een hoger overlijdensrisico in. Rucaparib is een krachtige remmer van PARP 1, 2 en 3. Het is in de VS goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een gevorderde ovariumkanker in samenhang met een schadelijke germinale of somatische BRCA-mutatie die al minstens twee behandelingslijnen hebben gekregen.

Verschillende doelgroepen

Ongeveer 20% van de patiënten met een ovariumkanker vertoont een BRCA-mutatie en zou dus kunnen reageren op PARP-remmers. Ook andere patiënten kunnen erop reageren, met name patiënten die reageren op een platinaverbinding, en patiënten met een hoge mate van verlies van heterozygositeit (LOH), een fenotypische marker van een gebrekkige homologe recombinatie, wat wijst op afwijkingen van het DNA. In dat geval zal remming van de herstelmechanismen even nuttig zijn als bij een mutatie van de BRCA-genen.

ARIEL3 is een placebogecontroleerde fase 3-studie met rucaparib die de progressievrije overleving heeft onderzocht bij 564 vrouwen, die in een 2-1-verhouding werden gerandomiseerd naar rucaparib of een placebo. In het totaal hebben 375 vrouwen 600 mg rucaparib gekregen.

De progressievrije overleving (PFS) werd gemeten in drie aparte subgroepen: vrouwen met een mutatie van het BRCA1- of het BRCA2-gen, vrouwen met een BRCA-mutatie of zonder BRCA-mutatie (BRCA wt) maar een hoog LOH en de totale patiëntenpopulatie (ITT).

De mediane PFS bij de vrouwen met een gemuteerd BRCA-gen steeg van 5,4 tot 16,6 maanden, dus een stijging met 77% (HR = 0,23; 95% BI = 0,16-0,34; p < 0,0001). In de tweede groep bedroeg de mediane PFS bij de behandelde patiënten 13,6 maanden, dus 68% langer (HR = 0,32; 95% BI = 0,24-0,42; p < 0,0001) en in de ITT-populatie was dat 10,8 maanden, dus 64% langer (HR = 0,36; 95% BI = 0,30-0,45; p < 0,0001).

Zeer positieve resultaten

"De sterkste verbetering werd waargenomen in groep 1, de vrouwen met een BRCA-mutatie: 77%. Maar de PFS steeg in alle drie subgroepen", bevestigde de eerste auteur van de studie, professor Jonathan Ledermann (Londen, Verenigd Koninkrijk).

Bij de eerste analyses werden de patiënten met een BRCA wt-tumor gestratificeerd naargelang het LOH (hoog of laag). Zoals te verwachten was, steeg de PFS meer bij de patiënten met een hoog LOH dan bij de vrouwen met een laag LOH. In beide gevallen was rucaparib echter significant effectiever dan placebo.

"We hopen dat we door stratificatie volgens de mate van LOH de patiënten die op de behandeling zullen reageren, kunnen onderscheiden van de patiënten die niet zullen reageren. Maar gezien de stijging van de mediane PFS was het niet mogelijk die twee groepen te onderscheiden op grond van dat criterium", legde Jonathan Ledermann uit. De PFS steeg ook meer bij de patiënten met een BRCA2-mutatie, maar er was geen verschil in PFS tussen patiënten met somatische en patiënten met kiemcelmutaties.

De studie toont ook aan dat de patiënten rucaparib goed verdragen. Slechts 13% van de vrouwen heeft de behandeling moeten onderbreken wegens bijwerkingen zoals nausea, braken, anemie of asthenie. "PARP-remmers zijn de belangrijkste aanwinst bij de behandeling van ovariumkanker sinds de invoering van platinaverbindingen einde van de jaren zeventig, begin jaren tachtig. Rucaparib is een mooi voorbeeld van deze farmacotherapeutische categorie, die bijzonder effectief is bij de behandeling van vrouwen met een recidief van ovariumkanker", vond Jonathan Ledermann.

"Nieuwe studies zijn nodig om biomarkers te achterhalen die de respons op PARP-remmers voorspellen. We moeten vooral weten of non-HRD-factoren een rol spelen. (HRD = homologe recombinatiedeficiëntie.) Dan kunnen we beter voorspellen welke patiënten het meeste baat zullen vinden bij de behandeling", concludeerde Andrés Poveda (Valencia, Spanje), expert van de ESMO.

Ledermann J et al. ARIEL3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC). ESMO 2017 Abstract #LBA40.