Targeting van JAK-STAT in maligne en niet-maligne cellen bij myeloproliferatieve aandoeningen

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPA) zijn klonale bloedziekten die gekenmerkt worden door een overproductie van rijpe bloedcellen.De patiënten vertonen een splenomegalie, systemische symptomen en een hoge concentratie van inflammatoire cytokines.De meeste patiënten met een MPA vertonen somatische mutaties van JAK2, MPL en LNK.Dat heeft geleid tot de ontwikkeling van JAK-remmers. JAK1/2-remmers verminderen de splenomegalie en de systemische symptomen, maar het onderliggende mechanisme is nog niet opgehelderd. Om na te gaan welke cytokines veranderen bij primaire myelofibrose, hebben de auteurs de serumconcentraties van cytokines gemeten bij muizen met een MPA en controlemuizen. Ze hebben vastgesteld dat de cytokineconcentraties duidelijk hoger waren in het serum van de muizen met een MPA dan bij de controlemuizen en vooral dat veel van die cytokines verhoogd waren bij muizen met een MPA.De JAK1/2-remmer ruxolitinib normaliseerde de afwijkende cytokinespiegels bij muizen met een primaire myelofibrose, wat strookt met de ontstekingsremmende effecten die ruxolitinib in de klinische praktijk heeft. Ze hebben ook aangetoond dat ruxolitinib de signalisatie moet remmen in gemuteerde en niet-gemuteerde cellen.Dat wijst erop dat JAK-remmers hun klinische effecten uitoefenen via een nieuw werkingsmechanisme.Ze hebben aangetoond dat de diafone signalisatie tussen gemuteerde en niet-gemuteerde cellen een belangrijk kenmerk van MPA is.Tot slot wijzen hun studies erop dat remming van het JAK-kinase in maligne en niet-maligne cellen noodzakelijk is om de symptomen te verbeteren, de ernst van de ziekte te verminderen en maligne progressie bij patiënten met een MPA tegen te gaan.