...

Het eiwit mTOR, voor het eerst ontdekt op het Paaseiland, blijkt naast zijn normale werking ook verantwoordelijk te zijn voor een overmatige deling in sommige kankertypes. Ergo, zo werd gedacht, moet het remmen van mTOR ook een verdere celdeling in bepaalde kankercellen kunnen afhouden. Na klinisch onderzoek bleek het slechts deels aan de verwachtingen tegemoet te kunnen komen. Heinz-Josef Klümpen (universiteit Utrecht) bekeek in een recent proefschrift hoe de effectiviteit van het eiwit kan worden verhoogd.De afkorting mTOR staat voor mammalian target of rapamycine. Het kreeg die wat vreemde naam nadat het eiwit TOR voor het eerst werd ontdekt op een bepaald soort korstmos dat voorkomt op het Paaseiland (Rapa Nui). Na klonering kreeg de homoloog voor zoogdieren de ondertussen gekende naam mTOR. In de stofwisseling is het betrokken bij de celdeling. Er bestaan momenteel twee voor antikankerbehandeling geregistreerde mTOR-remmers: temsirolimus en everolimus. Die laatste is een afgeleide van sirolimus (rapamycine), een macrolide-antibioticum geproduceerd door Streptomyces hygroscopicus, een actinomyceet die werd gevonden in de Paaseilandse grond. Beide remmers worden reeds ingezet voor de behandeling van renale celkanker (RCC); temsirolimus bij de behandeling van vergevorderde RCC als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een slechte prognose, en everolimus als tweedelijnsbehandeling bij RCC. Ze tonen slechts een beperkt vermogen om tumoren te verkleinen. Maar daar ook een kleine winst een winst is, werd al snel nagedacht over combinatietherapieën met andere antikankermiddelen. Beter als combinatie Daar reeds eerder werd gezien dat de mTOR-remmers de activiteit doen toenemen van de belangrijke signaalmolecule Akt in kankercellen, leek het evident om die te combineren met Akt-remmers. Nelfinavir dat wordt gebruikt bij de behandeling van hiv, bleek een goede kandidaat, daar die naast protease-remming ook een sterke Akt-remming teweeg brengt. De combinatietherapie bleek goed te worden verdragen door de 18 patiënten met een gevorderde solide tumor uit het onderzoek van Klümpen. De tumoren reageerden niet objectief op de behandeling, hoewel bij drie patiënten de verdere groei van de tumor stabiliseerde. Vooral de stabilisatie van een patiënt met platinaresistente eierstokkanker vond de auteur van belang, daar het wijst op een klinisch voordeel dat verdiend om nader te worden onderzocht. Dosislimiterende bijwerkingen waren slijmvliesontstekingen in de mond en misselijkheid.Het onderzoek toonde daarbij aan dat patiënten die reeds een verhoogde activiteit van mTOR in het bloed hebben vooraleer ze werden behandeld, het meeste baat zullen hebben bij deze combinatietherapie. Een andere potentiële marker die een gunstig effect zou kunnen voorspellen, is het opduiken van dyslipidemie. Als de medicijnen gepaard gaan met verhoogde bloedvetten, wijst dat op hogere bloedconcentraties van beide mTOR-remmers, en dus op een hogere blootstelling aan deze medicijnen, zo stelt de auteur. Milde winstTen slotte onderzocht de auteur ook de combinatie everolimus met capecitabine, een op fluorpyrimidines gebaseerde vorm van chemotherapie. Opnieuw bleek de therapie goed te worden verdragen, veilig en met aanvaardbare bijwerkingen. De combinatietherapie bleek vooral aan te slaan bij alvleesklierkankerpatiënten. Slechts één patiënt had een duidelijke afname van kanker, terwijl bij tien patiënten de ziekte stabiliseerde gedurende 2,7 maanden. Het merendeel van de 25 behandelde patiënten hadden een toename van ziekte bij eerdere systemische behandelingen. Deze combinatietherapie toonde dus wel een verbetering, al was die eerder bescheiden.