...

In ongeveer 40% van de gevallen is een melanoom drager van de mutatie BRAF V600E/K. Die mutatie vormt een uitstekende target voor BRAF- en MEK-remmers. Maar helaas treedt snel resistentie op. Misschien kunnen we het optreden van resistentie tegengaan met een combinatietherapie? Grant McArthur et al. hebben een fase 3-studie uitgevoerd waarin ze de werkzaamheid en de veiligheid van een eerstelijnstherapie met vemurafenib, een BRAF-remmer, in een dosering van 2x 960 mg/d en cobimetinib, een MEK-remmer, 60 mg/d van dag 1 tot dag 21 van een cyclus van 28 dagen (n = 247) hebben vergeleken met die van vemurafenib (2x 960 mg/d) plus een placebo (n = 248).Resistentie overwinnen Tussen januari 2013 en januari 2014 hebben de onderzoekers 495 patiënten gerekruteerd en ingedeeld in de bovenvermelde twee behandelingsgroepen. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met een plaatselijk gevorderd of gemetastaseerd, niet-reseceerbaar melanoom dat de BRAFV600-mutatie vertoonde. De patiënten hadden nog geen systemische behandeling gekregen. Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving. De PFS werd geëvalueerd door de onderzoekers en door externe consultants. De totale overleving was een belangrijk secundair eindpunt."De reden waarom we die studie hebben uitgevoerd, is omdat we hadden vastgesteld dat de tumor resistent wordt vooral via activering van de MEK-weg", legde Grant McArthur uit. De mediane progressievrije overleving bedroeg 9,9 maanden in de groep die de combinatie vemurafenib + cobimetinib had gekregen, en 6,2 maanden in de controlegroep. De combinatietherapie verlaagde het risico op ziekteprogressie dus met bijna 50% (HR = 0,51; 95% BI: 0,39-0,68; p < 0,0001). Het responspercentage (complete of partiële remissie) bedroeg 68% met de combinatietherapie en 45% in de andere groep (p < 0,0001).Bevestiging van de resultaten "Bij 10% van de patiënten in de groep die de combinatietherapie kreeg, werd een volledige respons bereikt tegen 4% in de andere groep", zei de Australische specialist. "Het onafhankelijke panel dat onze resultaten heeft gecontroleerd, is nagenoeg tot dezelfde conclusie gekomen als wij. De mediane PFS bedroeg 11,3 maanden met de combinatietherapie en 6 maanden met vemurafenib alleen, dus een daling van het risico op tumorprogressie of overlijden met 40% (HR = 0,60; 95% BI: 0,45-0,79; p = 0,0003) ." Bij een tussentijdse analyse was de totale overleving 65% hoger met combinatietherapie, maar de eindresultaten zijn nog niet bekend. De veiligheid is een cruciaal punt. Er zijn bijwerkingen opgetreden bij minstens 20% van de totale patiëntengroep. "De combinatietherapie veroorzaakte vaker gastro-intestinale bijwerkingen, diarree, nausea en braken, en die bijwerkingen waren ook ernstiger, maar konden goed onder controle worden gebracht. Er hebben zich ook vaker fotosensitiviteitsreacties voorgedaan in die groep, maar zeer interessant is dat de incidentie van hyperkeratose significant lager was in de groep die de combinatietherapie kreeg. Dat is te danken aan de specifieke werking van de MEK-remmer. De stijging van het CK-gehalte had geen klinische gevolgen." Voorts waren de bijwerkingen in de twee groepen vergelijkbaar. De CoBRIM-studie levert dus het onweerlegbare bewijs van het nut van een combinatie van een MEK-remmer en een BRAF-remmer als eerstelijnstherapie. Die behandeling verbetert de progressievrije overleving en het responspercentage. "Het is belangrijk te onderstrepen dat we de combinatie hebben vergeleken met vemurafenib in monotherapie. Het is immers bewezen dat vemurafenib zeer efficiënt is bij patiënten met een plaatselijk gevorderd of gemetastaseerd melanoom met gemuteerd BRAF-gen. En de resultaten waren dus nog beter met de combinatietherapie.