...

Fase I-studies bij kankerpatiënten dienen vooral om precies de aan te bevelen dosering van een kankermedicijn in monotherapie of in combinatie met andere behandelingen (zowel cytostatica als immunotherapie, radiotherapie enz.) te definiëren teneinde de klinische ontwikkeling met fase II- en fase III-studies verder te zetten. De aanbevolen dosering streeft naar een maximale werkzaamheid en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. De risico-batenverhouding van kankermedicijnen is niet goed aangezien veel kankermedicijnen erg toxisch zijn en hun werkzaamheid vaak beperkt is.De opzet van fase I-studies in de oncologie hangt af van het onderzochte geneesmiddel. Om diverse redenen is de opzet van studies met cytotoxische geneesmiddelen vaak anders dan die van studies met gerichte geneesmiddelen: cytotoxische geneesmiddelen worden geacht de grootte van de tumor te doen krimpen, terwijl cytostatica geacht worden de groei van de tumor te vertragen of stil te leggen. De criteria om de respons op de behandeling te evalueren zullen dan ook anders zijn.De opzet van studies met weinig toxische gerichte geneesmiddelen is vrij vergelijkbaar met die van studies met geneesmiddelen die niet bestemd zijn voor de behandeling van kanker. We beschrijven hier vooral de opzet van fase I-studies met cytotoxische geneesmiddelen en cytostatica die een hoog risico op toxiciteit inhouden.Doelstellingen van fase I-studiesFase I-studies worden doorgaans uitgevoerd met één enkel geneesmiddel, maar kunnen ook dienen om combinaties van al bekende geneesmiddelen te evalueren. Dergelijke studies hebben tot doel:1. de toxiciteit en de veiligheid van een nieuw geneesmiddel of een nieuwe combinatie van bekende geneesmiddelen te evalueren;2. het farmacokinetische profiel van het geneesmiddel te beschrijven;3. een optimale dosering vast te leggen. Die zal dan worden gebruikt in de daarop volgende fase II-studies.Het is ook belangrijk de toxiciteit te onderzoeken van cytotoxische geneesmiddelen, die een aspecifiek werkingsmechanisme hebben, om de dosis-toxiciteitscurve te bepalen. In een eerste stap zal men dus de dosislimiterende toxiciteit (DLT) bepalen. Het kan daarbij gaan om één enkel toxisch verschijnsel of een combinatie van bijwerkingen, bijvoorbeeld "elke irreversibele bijwerking graad 2 of hoger" of "graad 4-trombocytopenie gedurende meer dan een week of neutropenie met minder dan 1.000 leukocyten gedurende meer dan 2 weken of febriele neutropenie gedurende meer dan 1 week."Zodra de DLT bekend is, raamt men de maximale getolereerde dosering (MTD), zijnde de dosering die een vooraf bepaald risico op ernstige toxiciteit inhoudt. Daarbij wordt de dosering (doorgaans in monotherapie) stapsgewijze verhoogd, vanaf een vooraf vastgelegde startdosering en met een duidelijke beschrijving van de wijze waarop de dosering wordt verhoogd.Betrokken proefpersonen (patiënten) Fase I-studies met cytotoxische geneesmiddelen of gerichte geneesmiddelen met een hoog toxisch potentieel worden uitgevoerd bij patiënten met een vaste of hematologische kanker, ongeacht welk type, die niet (meer) reageert op de beschikbare behandelingen, of patiënten met een tumor waarvoor er geen behandeling bestaat. Voor die patiënten is deelname aan een studie met een nieuw geneesmiddel een laatste hoop op behandeling. Ethisch gezien moet een fase I-studie dus goed worden gepland teneinde zo weinig mogelijk patiënten te behandelen met niet-therapeutische doseringen.Dergelijke studies worden doorgaans uitgevoerd bij patiënten ouder dan 18 jaar, maar niet te oud, met normale laboratoriumwaarden. Gedurende lange tijd is de leeftijd een exclusiecriterium geweest en werden kinderen en bejaarden uitgesloten van klinische studies. Tegenwoordig wordt geen leeftijdslimiet meer naar voren geschoven, maar worden speciaal fase I-studies opgezet voor die specifieke populaties (populatiebenadering). En kinderen worden niet meer systematisch geweerd.Referentie:Phase I Cancer Clinical Trials: A Practical Guide. Elizabeth A. Eisenhauer (Editor), Christopher Twelves (Editor), Marc Buyse (Editor)Oxford University Press; 2 edition (April 17, 2015), 368 pages.