...

In deel één (zie het vorige nummer van BON) beschrijven we het behandelingsschema van fase I-studies en meer bepaald de doelstellingen. Bij de planning van zo'n studie moeten de onderzoekers een startdosering kiezen en beschrijven hoe ze de dosering gaan verhogen (stapsgewijze verhoging, aantal patiënten per dosering, toewijzing van een patiënt aan een bepaalde dosering en criterium om de dosering niet verder te verhogen).De startdoseringOm voor de hand liggende ethische redenen mag je bij de eerste proeven bij mensen niet het minste risico op toxiciteit nemen. Daarom wordt meestal gestart met een dosering gelijk aan een tiende van de DL10 bij muizen als die niet toxisch is bij honden, en anders een derde van de laagste dosering die toxiciteit veroorzaakt bij honden.Verhoging van de doseringDe oudste en meest gebruikte manier om de dosering te verhogen, is de techniek die gebaseerd is op de gewijzigde Fibonacci-sequentie. Het standaardschema voorziet groepen van drie patiënten per dosering, waarbij de dosering meestal wordt uitgedrukt in mg/m². Een verhoging van de dosering gebeurt bij nieuwe patiënten en nooit bij eenzelfde patiënt. Dat proces wordt voortgezet tot optreden van een vooraf gespecificeerd percentage van een dosisbeperkende toxiciteit. Doorgaans wordt de beslissing in zo'n studie als volgt genomen: als geen dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen bij de drie patiënten van de groep wordt de dosering verder verhoogd. Als dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen bij één enkele patiënt van de groep, worden drie extra patiënten opgenomen in die groep. Als geen van die drie patiënten toxiciteit vertoont, wordt de dosering verder verhoogd. Zo niet, wordt de dosering niet meer verhoogd. Als dosisbeperkende toxiciteit optreedt bij twee of drie patiënten van de groep, wordt de dosering niet meer verhoogd. Als de dosering niet meer wordt verhoogd, worden drie extra patiënten opgenomen in de groep die de vorige dosering heeft gekregen. De maximale getolereerde dosering is de dosering net onder de dosering waarbij werd beslist de dosering niet verder te verhogen. Vaak wordt die dosering aanbevolen voor de volgende fase II-studies. Het nut van zo'n werkwijze is weliswaar niet wetenschappelijk bewezen, maar de ervaring leert dat ze weinig risico's inhoudt voor de patiënten. Het schema dat ook vaak in de oncologie wordt gebruikt, vertoont echter meerdere nadelen: (1) te veel patiënten krijgen subtherapeutische doseringen als de startdosering veel lager is dan de maximale getolereerde dosering. Aangezien de dosering niet bij eenzelfde patiënt mag worden verhoogd, zal een patiënt die de eerste dosering (niet-therapeutisch niveau) krijgt, altijd een niet-therapeutische dosering krijgen; (2) de verschillende niveaus houden helemaal geen rekening met de informatie die werd verkregen met de vorige doseringen;(3) het zou kunnen dat de maximale getolereerde dosering nooit wordt bereikt en (4) als een maximale getolereerde dosering wordt bereikt, zou het kunnen dat die verschilt van de "echte" maximale getolereerde dosering doordat ze werd verkregen met een zeer zwakke precisie.Versnelde verhoging van de doseringDe techniek van versnelde verhoging van de dosering (accelarated titration design, ATD) is een techniek in twee fasen, die werd ontwikkeld om bepaalde beperkingen van de Fibonacci-methode te omzeilen. Tijdens de eerste fase wordt de dosering sneller verhoogd met telkens één patiënt per dosering tot optreden van dosislimiterende toxiciteit en telkens een verdubbeling van de dosering. Zodra dosisbeperkende toxiciteit of onverschillig welke graad 2-toxiciteit optreedt, krijgen respectievelijk zes en drie patiënten die dosering. Tijdens de tweede fase wordt de dosering verder verhoogd volgens het bovenvermelde klassieke schema.Ook mag de dosering bij een gegeven patiënt worden verhoogd en wel als volgt: de dosering verhogen indien graad 0- of graad 1-toxiciteit bij de vorige kuur, dezelfde dosering aanhouden indien graad 2-toxiciteit, de dosering verlagen indien graad > 2-toxiciteit. Zo verlaag je het aantal patiënten dat subtherapeutische doseringen krijgt significant: er zijn immers minder patiënten die de lagere doseringen krijgen en bovendien mag de dosering bij eenzelfde patiënt worden verhoogd zodat die ook de kans krijgt om een doeltreffende dosering te krijgen. Patiënten die anders de studie zouden hebben verlaten wegens tumorprogressie, kunnen dan langer in de studie blijven. Een niet-onbelangrijk voordeel is dat je zo veel meer informatie kan verzamelen, vooral over de cumulatieve toxiciteit. Een dergelijke agressievere verhoging van de dosering kan echter ook een hoger risico inhouden voor de patiënt. Daarom moeten de onderzoekers bijzonder aandachtig evalueren wat nog aanvaardbaar is als toxiciteitsrisico. Met de techniek zullen minder patiënten worden onderbehandeld, maar ze vormt geen oplossing voor het probleem van de standaardmethode voor het bepalen van de maximale getolereerde dosering, die met een zwakke precisie wordt verkregen. Andere alternatieve techniekenEr werden nog andere alternatieve technieken ontwikkeld zoals de methode van continue herevaluatie (continual reassessment method, CRM). Die methode berekent de waarschijnlijkheid van optreden van toxiciteit met elke dosering en verloopt in meerdere fasen: (1) Voor het starten van de studie wordt een dosis-toxiciteitscurve opgesteld op basis van de gegevens van dierexperimenteel onderzoek. (2) Uitgaande van die curve wordt de startdosering bepaald, zijnde de dosering die overeenstemt met een vooraf gespecificeerde waarschijnlijkheid van onaanvaardbare toxiciteit (doorgaans 20%). Dat percentage kan variëren volgens de ernst van de toxiciteit. (3) Eén patiënt krijgt die dosering. Na evaluatie van de toxiciteit bij die patiënt wordt de dosis-toxiciteitscurve aangepast op grond van een bayesiaanse raming (een bayesiaanse raming herziet de waarschijnlijkheid van voorstellen op geleide van de observaties) en dan wordt beslist welke dosering de volgende patiënt zal krijgen, zijnde de dosering die overeenstemt met de vooraf gespecificeerde waarschijnlijkheid van onaanvaardbare toxiciteit. (4) Dat proces wordt herhaald tot een stabiele dosering wordt verkregen.De methode biedt ontegensprekelijk voordelen, maar wordt weinig toegepast omdat ze erg complex is. Je hebt er immers biostatistici voor nodig en computers om ingewikkelde berekeningen te maken. Artsen zijn gewoon te werken met een eenvoudige methode die veilig wordt geacht voor de patiënten.Referentie:Elizabeth A. Eisenhauer (Editor), Christopher Twelves (Editor), Marc Buyse (Editor). Phase I Cancer Clinical Trials: A Practical Guide. Oxford University Press; 2 edition (April 17, 2015), 368 pages.